Brand Premarin 0.3mg, 0.625mg Conjugated Estrogens Uso, efeitos colaterais e dosagem. Preço na farmácia online. Medicamentos genericos sem receita.

O que é Premarin e como é usado?

Premarin é um medicamento de prescrição usado para tratar os sintomas dos sintomas vasomotores da menopausa, vaginite atrófica/kraurose vulvar, hipogonadismo feminino, osteoporose, câncer de próstata, câncer de mama, sangramento uterino anormal e insuficiência ovariana primária.

Premarin pode ser usado sozinho ou com outros medicamentos.

Premarin pertence a uma classe de medicamentos chamados derivados de estrogênio.

Não se sabe se Premarin é seguro e eficaz em crianças.

Quais são os possíveis efeitos colaterais do Premarin?

Premarin pode causar efeitos colaterais graves, incluindo:

• dor ou pressão no peito,
• dor se espalhando para sua mandíbula ou ombro,
• náusea,
• sudorese,
• dormência ou fraqueza repentina (especialmente em um lado do corpo),
• dor de cabeça súbita e intensa,
• fala arrastada,
• problemas de visão ou equilíbrio,
• perda súbita de visão,
• dor no peito lancinante,
• sentindo falta de ar,
• tossindo sangue,
• dor ou calor em uma ou ambas as pernas,
• inchaço ou sensibilidade no estômago,
• amarelecimento da pele ou dos olhos (icterícia),
• problemas de memória,
• confusão,
• comportamento incomum,
• sangramento vaginal incomum,
• dor pélvica,
• caroço no peito,
• vômito,
• constipação,
• aumento da sede ou micção,
• fraqueza muscular,
• dor óssea e
• falta de energia

Obtenha ajuda médica imediatamente, se tiver algum dos sintomas listados acima.

Os efeitos colaterais mais comuns do Premarin incluem:

• náusea,
• gás,
• dor de estômago,
• dor de cabeça,
• dor nas costas,
• depressão,
• problemas de sono (insônia),
• Dor no peito,
• coceira ou corrimento vaginal,
• alterações em seus períodos menstruais, e
• sangramento de escape

Informe o médico se tiver algum efeito colateral que o incomode ou que não desapareça.

Estes não são todos os possíveis efeitos colaterais do Premarin. Para mais informações, consulte seu médico ou farmacêutico.

DESCRIÇÃO

PREMARIN® (comprimidos de estrogênios conjugados, USP) para administração oral contém uma mistura de estrogênios conjugados purificados de éguas grávidas' urina e consiste em sais de sódio de sulfatos de estrogênio solúveis em água misturados para representar a composição média do material derivado de éguas grávidas' urina. É uma mistura de sulfato de estrona de sódio e sulfato de equilina de sódio. Contém componentes concomitantes como conjugados de sulfato de sódio, 17αdihidroequilina, 17α estradiol e 17β-dihidroequilina. Os comprimidos para administração oral estão disponíveis em 0,3 mg, 0,45 mg, 0,625 mg, 0,9 mg e 1,25 mg de estrogênios conjugados.

Os comprimidos de PREMARIN 0,3 mg, 0,45 mg, 0,625 mg, 0,9 mg e 1,25 mg também contêm os seguintes ingredientes inativos: fosfato de cálcio tribásico, cera de carnaúba, hidroxipropilcelulose, hipromelose, lactose monohidratada, estearato de magnésio, celulose microcristalina, polietilenoglicol, celulose em pó , sacarose e dióxido de titânio. Cada dosagem de comprimido contém as seguintes cores:

EFEITOS COLATERAIS

As seguintes reações adversas graves são discutidas em outra parte da bula:

• Distúrbios Cardiovasculares [Vejo AVISO EM CAIXA , AVISOS E PRECAUÇÕES ]
• Neoplasias malignas [Vejo AVISO EM CAIXA , AVISOS E PRECAUÇÕES ]

Experiência em Estudos Clínicos

Como os ensaios clínicos são conduzidos sob condições muito variadas, as taxas de reações adversas observadas nos ensaios clínicos de um medicamento não podem ser diretamente comparadas às taxas nos ensaios clínicos de outro medicamento e podem não refletir as taxas observadas na prática clínica.

Durante o primeiro ano de um ensaio clínico de 2 anos com 2.333 mulheres na pós-menopausa com útero entre 40 e 65 anos de idade (88% caucasianas), 1.012 mulheres foram tratadas com estrogênios conjugados e 332 foram tratadas com placebo.

A Tabela 1 resume as reações adversas relacionadas ao tratamento que ocorreram a uma taxa de ≥ 1 por cento em qualquer grupo de tratamento.

Experiência pós-marketing

As seguintes reações adversas adicionais foram identificadas durante o uso pós-aprovação de PREMARIN. Como essas reações são relatadas voluntariamente por uma população de tamanho incerto, nem sempre é possível estimar com segurança sua frequência ou estabelecer uma relação causal com a exposição ao medicamento.

Aparelho geniturinário

Sangramento uterino anormal; dismenorreia ou dor pélvica, aumento do tamanho dos leiomiomas uterinos, vaginite, incluindo candidíase vaginal, alteração na secreção cervical, câncer ovariano, hiperplasia endometrial, câncer endometrial, leucorréia.

Peitos

Sensibilidade, aumento, dor, corrimento, galactorréia, alterações fibrocísticas da mama, câncer de mama, ginecomastia em homens.

Cardiovascular

Trombose venosa profunda e superficial, embolia pulmonar, tromboflebite, infarto do miocárdio, acidente vascular cerebral, aumento da pressão arterial.

Gastrointestinal

Náuseas, vômitos, dor abdominal, distensão abdominal, icterícia colestática, aumento da incidência de doença da vesícula biliar, pancreatite, aumento de hemangiomas hepáticos, colite isquêmica.

Pele

Cloasma ou melasma que pode persistir quando o medicamento é descontinuado, eritema multiforme, eritema nodoso, perda de cabelo no couro cabeludo, hirsutismo, prurido, erupção cutânea.

Olhos

Trombose vascular retiniana, intolerância a lentes de contato.

Sistema nervoso central

Dor de cabeça, enxaqueca, tontura, depressão mental, nervosismo, distúrbios do humor, irritabilidade, exacerbação da epilepsia, demência, possível potencialização do crescimento de meningioma benigno.

Diversos

Aumento ou diminuição do peso, intolerância à glicose, agravamento da porfiria, edema, artralgias, cãibras nas pernas, alterações da libido, urticária, exacerbação da asma, triglicérides aumentados, hipersensibilidade.

INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS

Dados de um estudo de interação medicamentosa de dose única envolvendo estrogênios conjugados e acetato de medroxiprogesterona indicam que a disposição farmacocinética de ambos os medicamentos não é alterada quando os medicamentos são coadministrados. Nenhum outro estudo clínico de interação medicamentosa foi realizado com estrogênios conjugados.

Interações metabólicas

Estudos in vitro e in vivo mostraram que os estrogênios são parcialmente metabolizados pelo citocromo P450 3A4 (CYP3A4). Portanto, indutores ou inibidores do CYP3A4 podem afetar o metabolismo do estrogênio. Indutores de CYP3A4, como preparações de Erva de São João (Hypericum perforatum), fenobarbital, carbamazepina e rifampicina, podem reduzir as concentrações plasmáticas de estrogênios, possivelmente resultando em diminuição dos efeitos terapêuticos e/ou alterações no perfil de sangramento uterino. Inibidores do CYP3A4, como eritromicina, claritromicina, cetoconazol, itraconazol, ritonavir e suco de toranja, podem aumentar as concentrações plasmáticas de estrogênios e podem resultar em efeitos colaterais.

AVISOS

Incluído como parte do PRECAUÇÕES seção.

PRECAUÇÕES

Distúrbios Cardiovasculares

Um risco aumentado de acidente vascular cerebral e TVP foi relatado com terapia isolada com estrogênio. Um risco aumentado de EP, TVP, acidente vascular cerebral e infarto do miocárdio foi relatado com terapia com estrogênio mais progestina. Se algum desses eventos ocorrer ou houver suspeita, a terapia com estrogênio com ou sem progesterona deve ser descontinuada imediatamente.

Fatores de risco para doença vascular arterial (por exemplo, hipertensão, diabetes mellitus, tabagismo, hipercolesterolemia e obesidade) e/ou tromboembolismo venoso (TEV) (por exemplo, história pessoal ou familiar de TEV, obesidade e lúpus eritematoso sistêmico) devem ser geridos de forma adequada.

Derrame

No subestudo WHI estrogênio isolado, um aumento estatisticamente significativo do risco de acidente vascular cerebral foi relatado em mulheres de 50 a 79 anos de idade que receberam apenas CE (0,625 mg) diariamente em comparação com mulheres na mesma faixa etária que receberam placebo (45 versus 33 por 10.000 mulheres-anos). O aumento do risco foi demonstrado no ano 1 e persistiu [ver Estudos clínicos ]. Se ocorrer ou houver suspeita de acidente vascular cerebral, a terapia isolada com estrogênio deve ser descontinuada imediatamente.

Análises de subgrupos de mulheres de 50 a 59 anos de idade não sugerem aumento do risco de acidente vascular cerebral para aquelas mulheres que receberam apenas CE (0,625 mg) versus aquelas que receberam placebo (18 versus 21 por 10.000 mulheres-ano).1

No subestudo WHI de estrogênio mais progestina, um aumento estatisticamente significativo do risco de acidente vascular cerebral foi relatado em mulheres de 50 a 79 anos de idade recebendo CE (0,625 mg) mais MPA (2,5 mg) em comparação com mulheres na mesma faixa etária recebendo placebo (33 versus 25 por 10.000 mulheres-ano) [ver Estudos clínicos ]. O aumento do risco foi demonstrado após o primeiro ano e persistiu.1 Caso ocorra ou haja suspeita de acidente vascular cerebral, a terapia com estrogênio e progesterona deve ser descontinuada imediatamente.

Doença Coronária

No subestudo WHI com estrogênio isolado, nenhum efeito geral sobre eventos de doença cardíaca coronária (DAC) (definidos como IM não fatal, IM silencioso ou morte por doença coronariana) foi relatado em mulheres que receberam estrogênio isolado em comparação com placebo2 [ver Estudos clínicos ].

Análises de subgrupos de mulheres de 50 a 59 anos de idade sugerem uma redução estatisticamente não significativa nos eventos de DAC (CE [0,625 mg] sozinho comparado ao placebo) em mulheres com menos de 10 anos desde a menopausa (8 versus 16 por 10.000 mulheres-anos ).1

No subestudo WHI de estrogênio mais progestina, houve um aumento estatisticamente não significativo do risco de eventos coronarianos relatados em mulheres que receberam diariamente CE (0,625 mg) mais MPA (2,5 mg) em comparação com mulheres que receberam placebo (41 versus 34 por 10.000 mulheres-ano ).1 Um aumento no risco relativo foi demonstrado no ano 1, e uma tendência à diminuição do risco relativo foi relatada nos anos 2 a 5 [ver Estudos clínicos ].

Em mulheres na pós-menopausa com doença cardíaca documentada (n = 2.763, média de 66,7 anos de idade), em um ensaio clínico controlado de prevenção secundária de doença cardiovascular (Heart and Estrogen/Progestin Replacement Study; HERS), tratamento com CE diário (0,625 mg) mais MPA (2,5 mg) não demonstraram benefício cardiovascular. Durante um acompanhamento médio de 4,1 anos, o tratamento com CE mais MPA não reduziu a taxa geral de eventos de DAC em mulheres na pós-menopausa com DAC estabelecida. Houve mais eventos de DAC no grupo tratado com CE mais MPA do que no grupo placebo no ano 1, mas não durante os anos subsequentes. Duas mil trezentas e vinte e uma (2.321) mulheres do estudo HERS original concordaram em participar de uma extensão aberta do HERS, HERS II. O seguimento médio no HERS II foi de 2,7 anos adicionais, totalizando 6,8 anos no total. As taxas de eventos de DAC foram comparáveis entre as mulheres no grupo CE (0,625 mg) mais MPA (2,5 mg) e no grupo placebo no HERS, HERS II e em geral.

Tromboembolismo Venoso (TEV)

No subestudo WHI estrogênio isolado, o risco de TEV (TVP e EP) foi aumentado para mulheres que receberam apenas CE (0,625 mg) diariamente em comparação com placebo (30 versus 22 por 10.000 mulheres-ano), embora apenas o risco aumentado de TVP atingiu significância estatística (23 versus 15 por 10.000 mulheres-ano). O aumento do risco de TEV foi demonstrado durante os primeiros 2 anos3 [ver Estudos clínicos ]. Se ocorrer ou houver suspeita de TEV, a terapia com estrogênio isolado deve ser descontinuada imediatamente.

No subestudo WHI de estrogênio mais progestina, uma taxa estatisticamente significativa de TEV 2 vezes maior foi relatada em mulheres que receberam CE diariamente (0,625 mg) mais MPA (2,5 mg) em comparação com mulheres que receberam placebo (35 versus 17 por 10.000 mulheres-ano) . Aumentos estatisticamente significativos no risco de TVP (26 versus 13 por 10.000 mulheres-ano) e PE (18 versus 8 por 10.000 mulheres-ano) também foram demonstrados. O aumento do risco de TEV foi demonstrado durante o primeiro ano e persistiu4 [ver Estudos clínicos ]. Caso ocorra ou haja suspeita de TEV, a terapia com estrogênio e progesterona deve ser descontinuada imediatamente.

Se possível, os estrogênios devem ser descontinuados pelo menos 4 a 6 semanas antes da cirurgia do tipo associado a um risco aumentado de tromboembolismo ou durante períodos de imobilização prolongada.

Neoplasias malignas

Câncer do endométrio

Um risco aumentado de câncer de endométrio foi relatado com o uso de terapia de estrogênio sem oposição em uma mulher com útero. O risco de câncer endometrial relatado entre usuárias de estrogênio sem oposição é cerca de 2 a 12 vezes maior do que em não usuárias e parece depender da duração do tratamento e da dose de estrogênio. A maioria dos estudos não mostra aumento significativo do risco associado ao uso de estrogênios por menos de 1 ano. O maior risco parece estar associado ao uso prolongado, com riscos aumentados de 15 a 24 vezes por 5 a 10 anos ou mais, e esse risco persiste por pelo menos 8 a 15 anos após a descontinuação da terapia com estrogênio.

vigilância clínica de todas as mulheres em uso de estrogênio isolado ou terapia com estrogênio mais progestina é importante. Medidas diagnósticas adequadas, incluindo amostragem endometrial direcionada ou aleatória quando indicada, devem ser tomadas para descartar malignidade em mulheres na pós-menopausa com sangramento genital anormal persistente ou recorrente não diagnosticado. Não há evidências de que o uso de estrogênios naturais resulte em um perfil de risco endometrial diferente dos estrogênios sintéticos de dose equivalente de estrogênio. A adição de uma progestina à terapia de estrogênio na pós-menopausa mostrou reduzir o risco de hiperplasia endometrial, que pode ser um precursor do câncer endometrial.

Câncer de mama

ensaio clínico randomizado mais importante que fornece informações sobre câncer de mama em usuárias de estrogênio isolado é o subestudo WHI de CE diário (0,625 mg) sozinho. No subestudo WHI com estrogênio isolado, após um acompanhamento médio de 7,1 anos, o CE diário (0,625 mg) sozinho não foi associado a um risco aumentado de câncer de mama invasivo [risco relativo (RR) 0,80]5 [ver Estudos clínicos ].

ensaio clínico randomizado mais importante que fornece informações sobre câncer de mama em usuárias de estrogênio mais progesterona é o subestudo WHI de CE diário (0,625 mg) mais MPA (2,5 mg). Após um acompanhamento médio de 5,6 anos, o subestudo de estrogênio mais progestina relatou um risco aumentado de câncer de mama invasivo em mulheres que tomaram CE mais MPA diariamente. Neste subestudo, o uso prévio de terapia com estrogênio isolado ou estrogênio mais progestina foi relatado por 26% das mulheres. O risco relativo de câncer de mama invasivo foi de 1,24, e o risco absoluto foi de 41 versus 33 casos por 10.000 mulheres-anos, para CE mais MPA em comparação com placebo.6 Entre as mulheres que relataram uso prévio de terapia hormonal, o risco relativo de câncer de mama invasivo câncer foi de 1,86, e o risco absoluto foi de 46 versus 25 casos por 10.000 mulheres-ano para CE mais MPA em comparação com placebo. Entre as mulheres que não relataram uso prévio de terapia hormonal, o risco relativo de câncer de mama invasivo foi de 1,09, e o risco absoluto foi de 40 versus 36 casos por 10.000 mulheres-ano para CE mais MPA em comparação com placebo. No mesmo subestudo, os cânceres de mama invasivos eram maiores, eram mais propensos a ser linfonodo positivo e foram diagnosticados em um estágio mais avançado no grupo CE (0,625 mg) mais MPA (2,5 mg) em comparação com o grupo placebo. A doença metastática foi rara, sem diferença aparente entre os dois grupos. Outros fatores prognósticos, como subtipo histológico, grau e status do receptor hormonal não diferiram entre os grupos [ver Estudos clínicos ].

Consistente com o ensaio clínico WHI, estudos observacionais também relataram um risco aumentado de câncer de mama para terapia com estrogênio mais progestina, e um risco menor para terapia isolada com estrogênio, após vários anos de uso. O risco aumentou com a duração do uso e pareceu retornar à linha de base cerca de 5 anos após a interrupção do tratamento (somente os estudos observacionais têm dados substanciais sobre o risco após a interrupção). Estudos observacionais também sugerem que o risco de câncer de mama foi maior e se tornou aparente mais cedo, com a terapia com estrogênio mais progestina em comparação com a terapia com estrogênio isolado. No entanto, esses estudos não encontraram variação significativa no risco de câncer de mama entre diferentes combinações, doses ou vias de administração de estrogênio mais progestina.

Foi relatado que o uso de estrogênio isolado e estrogênio mais progesterona resulta em aumento de mamografias anormais, exigindo avaliação adicional.

Todas as mulheres devem fazer exames de mama anualmente por um profissional de saúde e realizar autoexames mensais das mamas. Além disso, os exames de mamografia devem ser agendados com base na idade da paciente, fatores de risco e resultados de mamografias anteriores.

Cancro do ovário

O subestudo WHI de estrogênio mais progestina relatou um aumento estatisticamente não significativo do risco de câncer de ovário. Após um acompanhamento médio de 5,6 anos, o risco relativo de câncer de ovário para CE mais MPA versus placebo foi de 1,58 (IC 95% 0,77-3,24). O risco absoluto de EC mais MPA versus placebo foi de 4 versus 3 casos por 10.000 mulheres-ano. um risco aumentado de câncer de ovário. No entanto, a duração da exposição associada ao aumento do risco não é consistente em todos os estudos epidemiológicos e alguns relatam nenhuma associação.

Provável Demência

No estudo auxiliar WHIMS de estrogênio isolado do WHI, uma população de 2.947 mulheres histerectomizadas de 65 a 79 anos de idade foi randomizada para CE (0,625 mg) diário sozinho ou placebo.

Após um acompanhamento médio de 5,2 anos, 28 mulheres no grupo de estrogênio isolado e 19 mulheres no grupo placebo foram diagnosticadas com provável demência. O risco relativo de demência provável para CE sozinho versus placebo foi de 1,49 (IC 95% 0,83-2,66). O risco absoluto de demência provável para CE sozinho versus placebo foi de 37 versus 25 casos por 10.000 mulheres-ano8 [ver Uso em populações específicas , e Estudos clínicos ].

No estudo auxiliar WHIMS de estrogênio mais progestina do WHI, uma população de 4.532 mulheres na pós-menopausa de 65 a 79 anos de idade foi randomizada para CE diário (0,625 mg) mais MPA (2,5 mg) ou placebo. Após um acompanhamento médio de 4 anos, 40 mulheres no grupo CE mais MPA e 21 mulheres no grupo placebo foram diagnosticadas com provável demência. O risco relativo de demência provável para CE mais MPA versus placebo foi de 2,05 (IC 95 por cento 1,21-3,48). O risco absoluto de demência provável para EC mais MPA versus placebo foi de 45 versus 22 casos por 10.000 mulheres-anos8 [ver Uso em populações específicas , e Estudos clínicos ].

Quando os dados das duas populações nos estudos WHIMS estrogênio isolado e estrogênio mais progestina foram agrupados conforme planejado no protocolo WHIMS, o risco relativo geral relatado para provável demência foi de 1,76 (IC 95% 1,19-2,60). Uma vez que ambos os estudos auxiliares foram conduzidos em mulheres de 65 a 79 anos de idade, não se sabe se esses achados se aplicam a mulheres pós-menopáusicas mais jovens8 [ver Uso em populações específicas , e Estudos clínicos ].

Doença da Vesícula Biliar

Foi relatado um aumento de 2 a 4 vezes no risco de doença da vesícula biliar que requer cirurgia em mulheres na pós-menopausa recebendo estrogênios.

Hipercalcemia

A administração de estrogênio pode levar a hipercalcemia grave em pacientes com câncer de mama e metástases ósseas. Se ocorrer hipercalcemia, o uso do medicamento deve ser interrompido e medidas apropriadas tomadas para reduzir o nível sérico de cálcio.

Anormalidades visuais

Trombose vascular retiniana foi relatada em pacientes recebendo estrogênios. Interrompa a medicação durante o exame se houver perda súbita parcial ou completa da visão, ou um início súbito de proptose, diplopia ou enxaqueca. Se o exame revelar papiledema ou lesões vasculares retinianas, os estrogênios devem ser descontinuados permanentemente.

Reação anafilática e angioedema

Casos de anafilaxia, que se desenvolveram dentro de minutos a horas após o uso de PREMARIN e requerem tratamento médico de emergência, foram relatados no cenário pós-comercialização. Foi observado envolvimento da pele (urticária, prurido, lábios-língua-face inchados) e do trato respiratório (comprometimento respiratório) ou do trato gastrointestinal (dor abdominal, vômito).

Angioedema envolvendo a língua, laringe, face, mãos e pés, exigindo intervenção médica, ocorreu após a comercialização em pacientes tomando PREMARIN. Se o angioedema envolver a língua, glote ou laringe, pode ocorrer obstrução das vias aéreas. Pacientes que desenvolvem reação anafilática com ou sem angioedema após o tratamento com PREMARIN não devem receber PREMARIN novamente.

Adição de uma progestina quando uma mulher não teve uma histerectomia

Estudos da adição de uma progestina por 10 ou mais dias de um ciclo de administração de estrogênio ou diariamente com estrogênio em um regime contínuo relataram uma incidência menor de hiperplasia endometrial do que seria induzida pelo tratamento com estrogênio isolado. A hiperplasia endometrial pode ser um precursor do câncer endometrial.

Existem, no entanto, possíveis riscos que podem estar associados ao uso de progestágenos com estrogênios em comparação com regimes de estrogênio isolado. Estes incluem um risco aumentado de câncer de mama.

Pressão Arterial Elevada

Em um pequeno número de relatos de casos, aumentos substanciais na pressão arterial foram atribuídos a reações idiossincráticas aos estrogênios. Em um grande ensaio clínico randomizado e controlado por placebo, não foi observado um efeito generalizado da terapia com estrogênio na pressão arterial.

Hipertrigliceridemia

Em mulheres com hipertrigliceridemia pré-existente, a terapia com estrogênio pode estar associada a elevações dos triglicerídeos plasmáticos levando à pancreatite. Considerar a descontinuação do tratamento se ocorrer pancreatite.

Insuficiência hepática e/ou história pregressa de icterícia colestática

Os estrogênios podem ser mal metabolizados em pacientes com função hepática prejudicada. Para mulheres com história de icterícia colestática associada ao uso anterior de estrogênio ou à gravidez, deve-se ter cautela e, em caso de recorrência, a medicação deve ser descontinuada.

Hipotireoidismo

administração de estrogênio leva ao aumento dos níveis de globulina de ligação à tireoide (TBG). Mulheres com função tireoidiana normal podem compensar o aumento da TBG produzindo mais hormônio tireoidiano, mantendo assim as concentrações séricas de T4 e T3 livres na faixa normal. Mulheres dependentes de terapia de reposição hormonal da tireoide que também estão recebendo estrogênios podem necessitar de doses aumentadas de sua terapia de reposição de tireoide. Essas mulheres devem ter sua função tireoidiana monitorada para manter seus níveis de hormônio tireoidiano livre em uma faixa aceitável.

Retenção de fluidos

Os estrogênios podem causar algum grau de retenção de líquidos. Mulheres com condições que podem ser influenciadas por esse fator, como disfunção cardíaca ou renal, requerem observação cuidadosa quando o estrogênio isolado é prescrito.

Hipocalcemia

A terapia com estrogênio deve ser usada com cautela em indivíduos com hipoparatireoidismo, pois pode ocorrer hipocalcemia induzida por estrogênio.

Angioedema hereditário

Os estrogênios exógenos podem exacerbar os sintomas de angioedema em mulheres com angioedema hereditário.

Exacerbação da endometriose

Alguns casos de transformação maligna de implantes endometriais residuais foram relatados em mulheres tratadas pós-histerectomia com terapia isolada com estrogênio. Para mulheres com endometriose residual pós-histerectomia, a adição de progestina deve ser considerada.

Exacerbação de outras condições

A terapia com estrogênio pode causar exacerbação de asma, diabetes mellitus, epilepsia, enxaqueca, porfiria, lúpus eritematoso sistêmico e hemangiomas hepáticos e deve ser usada com cautela em mulheres com essas condições.

Testes laboratoriais

Os níveis séricos de hormônio folículo estimulante (FSH) e estradiol não demonstraram ser úteis no manejo de sintomas vasomotores moderados a graves e sintomas moderados a graves de atrofia vulvar e vaginal.

Os parâmetros laboratoriais podem ser úteis para orientar a dosagem para o tratamento do hipoestrogenismo devido ao hipogonadismo, castração e insuficiência ovariana primária.

Interações de testes de laboratório de drogas

Tempo de protrombina acelerado, tempo de tromboplastina parcial e tempo de agregação plaquetária; aumento da contagem de plaquetas; fatores II aumentados, antígeno VII, antígeno VIII, atividade coagulante VIII, complexo IX, X, XII, VII-X, complexo II-VII-X e beta-tromboglobulina; diminuição dos níveis de antifator Xa e antitrombina III, diminuição da atividade da antitrombina III; níveis aumentados de fibrinogênio e atividade de fibrinogênio; aumento do antígeno e da atividade do plasminogênio.

Níveis aumentados de globulina de ligação à tireoide (TBG) levando a um aumento dos níveis circulantes de hormônios tireoidianos totais, medidos por iodo ligado a proteínas (PBI), níveis de T4 (por coluna ou por radioimunoensaio) ou níveis de T3 por radioimunoensaio. A captação da resina T3 está diminuída, refletindo a TBG elevada. As concentrações de T4 livre e T3 livre são inalteradas. As mulheres em terapia de reposição da tireoide podem necessitar de doses mais altas de hormônio tireoidiano.

Outras proteínas de ligação podem estar elevadas no soro, por exemplo, globulina de ligação a corticosteróides (CBG), globulina de ligação a hormônios sexuais (SHBG), levando ao aumento de corticosteróides circulantes totais e esteróides sexuais, respectivamente. As concentrações de hormônios livres, como testosterona e estradiol, podem estar diminuídas. Outras proteínas plasmáticas podem estar aumentadas (substrato angiotensinogênio/renina, alfa-1-antitripsina, ceruloplasmina).

Aumento das concentrações plasmáticas de lipoproteína de alta densidade (HDL) e da subfração de colesterol HDL2, redução das concentrações de colesterol de lipoproteína de baixa densidade (LDL), aumento dos níveis de triglicerídeos.

Tolerância à glicose diminuída.

Informações de Aconselhamento do Paciente

Ver Rotulagem do paciente aprovada pela FDA (INFORMAÇÕES DO PACIENTE).

Sangramento Vaginal

Informe as mulheres na pós-menopausa sobre a importância de relatar o sangramento vaginal ao seu médico o mais rápido possível [ver AVISOS E PRECAUÇÕES ].

Possíveis reações adversas graves com estrogênios

Informar as mulheres na pós-menopausa sobre possíveis reações adversas graves da terapia com estrogênio, incluindo distúrbios cardiovasculares, neoplasias malignas e provável demência [ver AVISOS E PRECAUÇÕES ].

Possíveis reações adversas menos graves, mas comuns, com estrogênios

Informe as mulheres na pós-menopausa sobre possíveis reações adversas menos graves, mas comuns, da terapia com estrogênio, como dor de cabeça, dor e sensibilidade mamária, náusea e vômito.

Toxicologia não clínica

Carcinogênese, Mutagênese, Prejuízo da Fertilidade

administração contínua a longo prazo de estrogênios naturais e sintéticos em certas espécies animais aumenta a frequência de carcinomas de mama, útero, colo do útero, vagina, testículos e fígado.

Uso em populações específicas

Gravidez

PREMARIN não deve ser usado durante a gravidez [ver CONTRA-INDICAÇÕES ]. Parece haver pouco ou nenhum risco aumentado de defeitos congênitos em crianças nascidas de mulheres que usaram estrogênios e progestinas como contraceptivos orais inadvertidamente durante o início da gravidez.

Mães que amamentam

PREMARIN não deve ser usado durante a lactação. A administração de estrogênio a mulheres que amamentam demonstrou diminuir a quantidade e a qualidade do leite materno. Quantidades detectáveis de estrogênios foram identificadas no leite materno de mães recebendo terapia com estrogênio isolado. Deve-se ter cautela quando PREMARIN for administrado a uma lactante.

Uso Pediátrico

A terapia com estrogênio tem sido utilizada para a indução da puberdade em adolescentes com algumas formas de atraso puberal. A segurança e eficácia em pacientes pediátricos não foram estabelecidas de outra forma.

Demonstrou-se que doses grandes e repetidas de estrogênio por um longo período de tempo aceleram o fechamento epifisário, o que pode resultar em baixa estatura se o tratamento for iniciado antes da conclusão da puberdade fisiológica em crianças com desenvolvimento normal. Se o estrogênio for administrado a pacientes cujo crescimento ósseo não está completo, recomenda-se o monitoramento periódico da maturação óssea e dos efeitos nos centros epifisários durante a administração do estrogênio.

O tratamento com estrogênio de meninas pré-púberes também induz o desenvolvimento prematuro da mama e cornificação vaginal, e pode induzir sangramento vaginal. Nos meninos, o tratamento com estrogênio pode modificar o processo puberal normal e induzir ginecomastia.

Uso Geriátrico

Não houve um número suficiente de pacientes geriátricos envolvidos em estudos utilizando PREMARIN para determinar se aqueles com mais de 65 anos de idade diferem de indivíduos mais jovens em sua resposta ao PREMARIN.

Estudo da Iniciativa de Saúde da Mulher

No subestudo de estrogênio isolado do WHI (CE 0,625 mg diário sozinho versus placebo), houve um risco relativo maior de acidente vascular cerebral em mulheres com mais de 65 anos de idade [ver Estudos clínicos ].

No subestudo WHI de estrogênio mais progestina (CE diário [0,625 mg] mais MPA [2,5 mg]), houve um risco relativo maior de acidente vascular cerebral não fatal e câncer de mama invasivo em mulheres com mais de 65 anos de idade [ver Estudos clínicos ].

Estudo de Memória da Iniciativa de Saúde da Mulher

Nos estudos auxiliares do WHIMS em mulheres pós-menopáusicas de 65 a 79 anos de idade, houve um risco aumentado de desenvolver provável demência em mulheres recebendo estrogênio isolado ou estrogênio mais progestina quando comparado ao placebo [ver AVISOS E PRECAUÇÕES , e Estudos clínicos ].

Uma vez que ambos os estudos auxiliares foram conduzidos em mulheres de 65 a 79 anos de idade, não se sabe se esses achados se aplicam a mulheres pós-menopáusicas mais jovens8 [ver AVISOS E PRECAUÇÕES , e Estudos clínicos ].

Insuficiência renal

O efeito da insuficiência renal na farmacocinética de PREMARIN não foi estudado.

Insuficiência hepática

efeito da insuficiência hepática na farmacocinética de PREMARIN não foi estudado.

REFERÊNCIAS

1. Rossouw JE, et al. Terapia Hormonal na Pós-menopausa e Risco de Doença Cardiovascular por Idade e Anos Desde a Menopausa. JAMA. 2007;297:1465-1477.

2. Hsia J, et ai. Estrogênios Equinos Conjugados e Doença Coronariana. Arch Int Med. 2006;166:357-365.

3. Curb JD, et al. Trombose Venosa e Estrogênio Equino Conjugado em Mulheres Sem Útero. Arch Int Med. 2006;166:772-780.

4. Cushman M, et ai. Estrogênio mais progestina e risco de trombose venosa. JAMA. 2004;292:1573-1580.

5. Stefanick ML, et ai. Efeitos de estrogênios equinos conjugados no rastreamento de câncer de mama e mamografia em mulheres na pós-menopausa com histerectomia. JAMA. 2006;295:1647-1657.

6. Chlebowski RT, et al. Influência do Estrogênio Mais Progestina no Câncer de Mama e Mamografia em Mulheres Saudáveis na Pós-menopausa. JAMA. 2003;289:3234-3253.

7. Anderson GL, et ai. Efeitos de Estrogen Plus Progestin em Cânceres Ginecológicos e Procedimentos de Diagnóstico Associados. JAMA. 2003;290:1739-1748.

8. Shumaker SA, et ai. Estrogênios equinos conjugados e incidência de demência provável e comprometimento cognitivo leve em mulheres na pós-menopausa. JAMA. 2004;291:29472958.

SOBREDOSAGEM

A superdosagem de estrogênio pode causar náuseas, vômitos, sensibilidade mamária, dor abdominal, sonolência e fadiga, e sangramento de privação pode ocorrer em mulheres. O tratamento da superdosagem consiste na descontinuação da terapia com PREMARIN com instituição de cuidados sintomáticos apropriados.

CONTRA-INDICAÇÕES

A terapia com PREMARIN é contraindicada em indivíduos com qualquer uma das seguintes condições:

• Sangramento genital anormal não diagnosticado
• Conhecido, suspeito ou histórico de câncer de mama, exceto em pacientes adequadamente selecionados em tratamento para doença metastática
• Neoplasia dependente de estrogênio conhecida ou suspeita
• TVP ativa, EP ou histórico dessas condições
• Doença tromboembólica arterial ativa (por exemplo, acidente vascular cerebral e infarto do miocárdio) ou histórico dessas condições
• Reação anafilática conhecida ou angioedema com Premarin
• Comprometimento ou doença hepática conhecida
• Deficiência conhecida de proteína C, proteína S ou antitrombina, ou outros distúrbios trombofílicos conhecidos.
• Gravidez conhecida ou suspeita

FARMACOLOGIA CLÍNICA

Mecanismo de ação

Os estrogênios endógenos são os grandes responsáveis pelo desenvolvimento e manutenção do sistema reprodutor feminino e das características sexuais secundárias. Embora os estrogênios circulantes existam em um equilíbrio dinâmico de interconversões metabólicas, o estradiol é o principal estrogênio intracelular humano e é substancialmente mais potente que seus metabólitos, estrona e estriol, no nível do receptor.

fonte primária de estrogênio em mulheres adultas com ciclo normal é o folículo ovariano, que secreta 70 a 500 mcg de estradiol diariamente, dependendo da fase do ciclo menstrual. Após a menopausa, a maior parte do estrogênio endógeno é produzida pela conversão da androstenediona, secretada pelo córtex adrenal, em estrona nos tecidos periféricos. Assim, a estrona e a forma conjugada com sulfato, sulfato de estrona, são os estrogênios circulantes mais abundantes em mulheres na pós-menopausa.

Os estrogênios atuam através da ligação a receptores nucleares em tecidos responsivos ao estrogênio. Até o momento, dois receptores de estrogênio foram identificados. Estes variam em proporção de tecido para tecido.

Os estrogênios circulantes modulam a secreção hipofisária das gonadotrofinas, hormônio luteinizante (LH) e FSH, por meio de um mecanismo de feedback negativo. Os estrogênios atuam para reduzir os níveis elevados dessas gonadotrofinas observados em mulheres na pós-menopausa.

Farmacodinâmica

Não existem dados farmacodinâmicos para PREMARIN.

Farmacocinética

Absorção

Os estrogênios conjugados são solúveis em água e são absorvidos pelo trato gastrointestinal após a liberação da formulação do fármaco. O comprimido de PREMARIN libera estrogênios conjugados lentamente ao longo de várias horas. A Tabela 2 resume os parâmetros farmacocinéticos médios para estrogênios não conjugados e conjugados após a administração de 1 x 0,625 mg e 1 x 1,25 mg comprimidos a mulheres saudáveis na pós-menopausa.

Efeito alimentar: A farmacocinética de PREMARIN 0,45 mg e 1,25 mg comprimidos foi avaliada após uma dose única com um café da manhã rico em gorduras e com administração em jejum. A Cmax e a AUC dos estrogênios foram alteradas em aproximadamente 3-13%. As alterações de Cmax e AUC não são consideradas clinicamente significativas, portanto, PREMARIN pode ser tomado independentemente das refeições.

TABELA 2: PARÂMETROS FARMACOCINÉTICOS PARA PREMARIN

Distribuição

distribuição dos estrogênios exógenos é semelhante à dos estrogênios endógenos. Os estrogênios são amplamente distribuídos no corpo e geralmente são encontrados em maior concentração nos órgãos-alvo dos hormônios sexuais. Os estrogênios circulam no sangue amplamente ligados à globulina ligadora de hormônios sexuais (SHBG) e à albumina.

Metabolismo

Os estrogênios exógenos são metabolizados da mesma maneira que os estrogênios endógenos. Os estrogênios circulantes existem em um equilíbrio dinâmico de interconversões metabólicas. Essas transformações ocorrem principalmente no fígado. O estradiol é convertido reversivelmente em estrona, e ambos podem ser convertidos em estriol, que é o principal metabólito urinário. Os estrogênios também sofrem recirculação entero-hepática via conjugação de sulfato e glicuronídeo no fígado, secreção biliar de conjugados no intestino e hidrólise no intestino seguida de reabsorção. Em mulheres na pós-menopausa, uma porção significativa dos estrogênios circulantes existe como conjugados de sulfato, especialmente sulfato de estrona, que serve como reservatório circulante para a formação de estrogênios mais ativos.

Excreção

Estradiol, estrona e estriol são excretados na urina, juntamente com conjugados de glicuronídeos e sulfatos.

Uso em populações específicas

Não foram realizados estudos farmacocinéticos com Premarin em populações específicas, incluindo pacientes com insuficiência renal ou hepática.

Estudos clínicos

Efeitos sobre os sintomas vasomotores

No primeiro ano do estudo Health and Osteoporosis, Progestin and Estrogen (HOPE), um total de 2.805 mulheres na pós-menopausa (idade média de 53,3 ± 4,9 anos) foram aleatoriamente designadas para um dos oito grupos de tratamento de placebo ou estrogênios conjugados, com ou sem acetato de medroxiprogesterona. A eficácia para sintomas vasomotores foi avaliada durante as primeiras 12 semanas de tratamento em um subconjunto de mulheres sintomáticas (n = 241) que tiveram pelo menos sete ondas de calor moderadas a graves diariamente, ou pelo menos 50 ondas de calor moderadas a graves durante a semana antes da randomização . PREMARIN (comprimidos de 0,3 mg, 0,45 mg e 0,625 mg) demonstrou ser estatisticamente melhor do que o placebo nas semanas 4 e 12 para alívio da frequência e gravidade dos sintomas vasomotores moderados a graves. A Tabela 3 mostra o número médio ajustado de fogachos nos grupos PREMARIN 0,3 mg, 0,45 mg e 0,625 mg e placebo durante o período inicial de 12 semanas.

Efeitos sobre a atrofia vulvar e vaginal

Os resultados dos índices de maturação vaginal nos ciclos 6 e 13 mostraram que as diferenças em relação ao placebo foram estatisticamente significativas (p

Efeitos sobre a densidade mineral óssea

Estudo de saúde e osteoporose, progestina e estrogênio (HOPE)

estudo HOPE foi um estudo multicêntrico, duplo-cego, randomizado, controlado por placebo/droga ativa de mulheres saudáveis na pós-menopausa com útero intacto. Os indivíduos (idade média 53,3 ± 4,9 anos) tinham 2,3 ± 0,9 anos em média desde a menopausa e tomaram um comprimido de 600 mg de cálcio elementar (Caltrate™) diariamente. Os indivíduos não receberam suplementos de vitamina D. Eles foram tratados com PREMARIN 0,625 mg, 0,45 mg, 0,3 mg ou placebo. A prevenção da perda óssea foi avaliada pela medição da densidade mineral óssea (DMO), principalmente na coluna lombar anteroposterior (L2 a L4). Secundariamente, as medidas de DMO do corpo total, colo do fêmur e trocanter também foram analisadas. Osteocalcina sérica, cálcio urinário e Ntelopeptídeo foram usados como marcadores de remodelação óssea (BTM) nos ciclos 6, 13, 19 e 26.

Assuntos com intenção de tratar

Todos os grupos de tratamento ativo mostraram diferenças significativas em relação ao placebo em cada um dos quatro desfechos de DMO nos ciclos 6, 13, 19 e 26. A porcentagem média de aumentos na medida de eficácia primária (DMO de L2 a L4) na avaliação final da terapia ( ciclo 26 para aqueles que completaram e a última avaliação disponível para aqueles que descontinuaram precocemente) foram 2,46 por cento com 0,625 mg, 2,26 por cento com 0,45 mg e 1,13 por cento com 0,3 mg. O grupo placebo mostrou uma diminuição percentual média da linha de base na avaliação final de 2,45 por cento.

Esses resultados mostram que as dosagens mais baixas de PREMARIN foram eficazes no aumento da DMO de L2 a L4 em comparação com o placebo e, portanto, sustentam a eficácia das doses mais baixas.

análise para os outros três endpoints de BMD produziu alterações percentuais médias da linha de base no trocânter femoral que foram geralmente maiores do que as observadas para L2 a L4 e alterações no colo do fêmur e corpo total que foram geralmente menores do que as observadas para L2 a L4. Diferenças significativas entre os grupos indicaram que cada um dos tratamentos PREMARIN foi mais eficaz do que o placebo para todos os três desfechos adicionais de BMD. Com relação ao colo do fêmur e corpo total, todos os grupos de tratamento ativo apresentaram aumentos percentuais médios na DMO, enquanto o tratamento com placebo foi acompanhado por reduções percentuais médias. Para o trocânter femoral, cada um dos grupos de dose de PREMARIN apresentou um aumento percentual médio que foi significativamente maior do que o pequeno aumento observado no grupo placebo. As alterações percentuais desde a avaliação inicial até a avaliação final são mostradas na Tabela 4.

TABELA 4: MUDANÇA PERCENTUAL NA DENSIDADE MINERAL ÓSSEA: COMPARAÇÃO ENTRE GRUPOS ATIVO E PLACEBO NA POPULAÇÃO COM INTENÇÃO DE TRATAR, LOCF

Figura 1 mostra a porcentagem cumulativa de indivíduos com alterações da linha de base iguais ou maiores que o valor mostrado no eixo x.

Figura 1: PERCENTUAL ACUMULATIVO DE INDIVÍDUOS COM ALTERAÇÕES DA LINHA DE BASE NA DMO DA COLUNA DA MAGNITUDE OU MAIOR NOS GRUPOS PREMARIN® E PLACEBO

As alterações percentuais médias da linha de base na DMO de L2 a L4 para mulheres que completaram o estudo de densidade óssea são mostradas com barras de erro padrão por grupo de tratamento na Figura 2. Diferenças significativas entre cada um dos grupos de dosagem de PREMARIN e placebo foram encontradas nos ciclos 6, 13 , 19 e 26.

Figura 2: MUDANÇA PERCENTUAL DA MÉDIA (SE) AJUSTADA DA LINHA DE BASE EM CADA CICLO NA DMO DA COLUNA: SUJEITOS PREENCHENDO EM GRUPOS PREMARIN E PLACEBO

Os marcadores de remodelação óssea, osteocalcina sérica e N-telopeptídeo urinário, diminuíram significativamente (p

Efeitos sobre o hipogonadismo feminino

Em estudos clínicos de puberdade tardia devido ao hipogonadismo feminino, o desenvolvimento da mama foi induzido por doses tão baixas quanto 0,15 mg. A dosagem pode ser aumentada gradualmente em intervalos de 6 a 12 meses, conforme necessário, para atingir o avanço adequado da idade óssea e eventual fechamento epifisário. Estudos clínicos sugerem que doses de 0,15 mg, 0,3 mg e 0,6 mg estão associadas a razões médias de avanço da idade óssea para progressão da idade cronológica (BA/CA) de 1,1, 1,5 e 2,1, respectivamente. (PREMARIN na dosagem de 0,15 mg não está disponível comercialmente). Os dados disponíveis sugerem que a dosagem crônica com 0,625 mg é suficiente para induzir a menstruação cíclica artificial com tratamento sequencial de progestina e para manter a densidade mineral óssea após a maturidade esquelética ser alcançada.

Estudos da Iniciativa de Saúde da Mulher

WHI recrutou aproximadamente 27.000 mulheres pós-menopáusicas predominantemente saudáveis em dois subestudos para avaliar os riscos e benefícios da CE oral diária (0,625 mg) isoladamente ou em combinação com MPA (2,5 mg) em comparação com placebo na prevenção de certas doenças crônicas. O desfecho primário foi a incidência de doença coronariana (definida como IM não fatal, IM silencioso e morte por doença coronariana), com câncer de mama invasivo como resultado adverso primário. Um “índice global” incluiu a ocorrência mais precoce de DAC, câncer de mama invasivo, acidente vascular cerebral, EP, câncer de endométrio (somente no subestudo CE mais MPA), câncer colorretal, fratura de quadril ou morte por outras causas. Esses subestudos não avaliaram os efeitos do CE sozinho ou do CE mais MPA nos sintomas da menopausa.

Subestudo WHI Estrogen-Alone

subestudo de estrogênio isolado do WHI foi interrompido precocemente porque foi observado um risco aumentado de acidente vascular cerebral e considerou-se que nenhuma informação adicional seria obtida sobre os riscos e benefícios do estrogênio isolado em desfechos primários predeterminados.

Os resultados do subestudo de estrogênio sozinho, que incluiu 10.739 mulheres (média de 63 anos de idade, faixa de 50 a 79; 75,3% brancas, 15,1% negras, 6,1% hispânicas, 3,6% outras) após um acompanhamento médio de 7,1 anos, são apresentados na Tabela 5.

TABELA 5: RISCO RELATIVO E ABSOLUTO VISTO NO SUBESTUDO DE ESTROGÊNIO SOMENTE DE WHIa

Para os resultados incluídos no “índice global” do WHI que atingiram significância estatística, o risco absoluto de excesso por 10.000 mulheres-ano no grupo tratado apenas com CE foi de 12 AVCs a mais, enquanto a redução do risco absoluto por 10.000 mulheres-ano foi de 7 a menos fraturas de quadril.9 O excesso de risco absoluto de eventos incluídos no “índice global” foi de 5 eventos não significativos por 10.000 mulheres-ano. Não houve diferença entre os grupos em termos de mortalidade por todas as causas.

Nenhuma diferença geral para eventos de DAC primária (IM não fatal, EM silencioso e morte por DAC) e incidência de câncer de mama invasivo em mulheres que receberam apenas CE em comparação com placebo foi relatada nos resultados finais adjudicados centralmente do subestudo de estrogênio isolado, após um acompanhamento médio de 7,1 anos. Consulte a Tabela 5.

Os resultados adjudicados centralmente para eventos de AVC do subestudo com estrogênio isolado, após um acompanhamento médio de 7,1 anos, não relataram diferença significativa na distribuição do subtipo ou gravidade do AVC, incluindo AVCs fatais, em mulheres que receberam apenas CE em comparação com placebo. O estrogênio sozinho aumentou o risco de acidente vascular cerebral isquêmico, e esse risco excessivo estava presente em todos os subgrupos de mulheres examinadas.10

O momento do início da terapia com estrogênio isolado em relação ao início da menopausa pode afetar o perfil geral de risco-benefício. O subestudo WHI de estrogênio isolado estratificado por idade mostrou em mulheres de 50 a 59 anos de idade, uma tendência não significativa de redução do risco de doença coronariana [hazard ratio (HR) 0,63 (IC 95% 0,36-1,09)] e mortalidade geral [HR 0,71 (95 por cento CI 0,46-1,11)].

Subestudo WHI Estrogen Plus Progestin

subestudo WHI de estrogênio mais progestina foi interrompido precocemente. De acordo com a regra de interrupção predefinida, após um acompanhamento médio de 5,6 anos de tratamento, o aumento do risco de câncer de mama invasivo e eventos cardiovasculares excedeu os benefícios especificados incluídos no “índice global”. O excesso de risco absoluto de eventos incluídos no “índice global” foi de 19 por 10.000 mulheres-ano.

Para os desfechos incluídos no “índice global” do WHI que alcançaram significância estatística após 5,6 anos de acompanhamento, o excesso de risco absoluto por 10.000 mulheres-ano no grupo tratado com CE mais MPA foi de mais 7 eventos de DAC, mais 8 AVCs, 10 EPs a mais e 8 cânceres de mama mais invasivos, enquanto as reduções de risco absoluto por 10.000 mulheres-anos foram 6 menos cânceres colorretais e 5 menos fraturas de quadril.

Os resultados do subestudo de estrogênio mais progestina, que incluiu 16.608 mulheres (média de 63 anos, faixa de 50 a 79; 83,9 por cento brancas, 6,8 por cento negras, 5,4 por cento hispânicas, 3,9 por cento Outros) são apresentados na Tabela 6. Esses resultados refletem centralmente dados adjudicados após um seguimento médio de 5,6 anos.

TABELA 6: RISCO RELATIVO E ABSOLUTO VISTO NO SUBESTUDO DE ESTROGÊNIO MAIS PROGESTINA DE WHI EM MÉDIA DE 5,6 ANOS Sa,b

O momento do início da terapia com estrogênio em relação ao início da menopausa pode afetar o perfil geral de risco-benefício. O subestudo WHI estrogênio mais progestina estratificado por idade mostrou em mulheres de 50-59 anos de idade, uma tendência não significativa para redução do risco de mortalidade geral [HR 0,69 (IC 95% 0,44-1,07)].

Estudo de Memória da Iniciativa de Saúde da Mulher

estudo auxiliar WHIMS com estrogênio isolado da WHI envolveu 2.947 mulheres pós-menopáusicas histerectomizadas predominantemente saudáveis de 65 a 79 anos de idade (45 por cento tinham 65 a 69 anos de idade; 36 por cento tinham 70 a 74 anos de idade; 19 por cento tinham 75 anos de idade e mais velhos) para avaliar os efeitos da CE diária (0,625 mg) isolada na incidência de provável demência (desfecho primário) em comparação com placebo.

Após um acompanhamento médio de 5,2 anos, o risco relativo de provável demência para CE sozinho versus placebo foi de 1,49 (IC 95% 0,83-2,66). O risco absoluto de provável demência para CE sozinho versus placebo foi de 37 versus 25 casos por 10.000 mulheres-ano. A demência provável, conforme definida neste estudo, incluiu a doença de Alzheimer (DA), demência vascular (VaD) e tipos mistos (com características de DA e VaD). A classificação mais comum de demência provável no grupo de tratamento e nos grupos placebo foi AD. Como o estudo auxiliar foi realizado em mulheres de 65 a 79 anos de idade, não se sabe se esses achados se aplicam a mulheres pós-menopáusicas mais jovens [ver AVISOS E PRECAUÇÕES , e Uso em populações específicas ].

estudo auxiliar WHIMS de estrogênio mais progestina envolveu 4.532 mulheres pós-menopáusicas predominantemente saudáveis com 65 anos de idade ou mais (47 por cento tinham 65 a 69 anos de idade; 35 por cento tinham 70 a 74 anos; 18 por cento tinham 75 anos de idade ou mais) para avaliar os efeitos da CE diária (0,625 mg) mais MPA (2,5 mg) na incidência de demência provável (desfecho primário) em comparação com placebo.

Após um acompanhamento médio de 4 anos, o risco relativo de provável demência para CE mais MPA foi de 2,05 (IC 95%, 1,21-3,48). O risco absoluto de demência provável para EC (0,625 mg) mais MPA (2,5 mg) versus placebo foi de 45 versus 22 por 10.000 mulheres-ano. A demência provável, conforme definida neste estudo, incluiu DA, DV e tipos mistos (com características de DA e DV). A classificação mais comum de provável demência em ambos os grupos de tratamento e placebo foi AD. Como o estudo auxiliar foi realizado em mulheres de 65 a 79 anos de idade, não se sabe se esses achados se aplicam a mulheres pós-menopáusicas mais jovens [ver AVISOS E PRECAUÇÕES , e Uso em populações específicas ].

Quando os dados das duas populações foram agrupados conforme planejado no protocolo WHIMS, o risco relativo geral relatado para provável demência foi de 1,76 (IC 95% 1,19-2,60).

As diferenças entre os grupos tornaram-se aparentes no primeiro ano de tratamento. Não se sabe se esses achados se aplicam a mulheres pós-menopáusicas mais jovens [ver AVISOS E PRECAUÇÕES , e Uso em populações específicas ].

REFERÊNCIAS

9. Jackson RD, et al. Efeitos do estrogênio equino conjugado no risco de fraturas e DMO em mulheres pós-menopáusicas com histerectomia: resultados do estudo randomizado da Women's Health Initiative. J Bone Miner Res. 2006;21:817-828.

10. Hendrix SL, et al. Efeitos do estrogênio equino conjugado no acidente vascular cerebral na Iniciativa de Saúde da Mulher. Circulação. 2006;113:2425-2434.

INFORMAÇÃO DO PACIENTE

PREMARIN® (prem-uh-rin) (estrogênio conjugado) Comprimidos, USP

Leia estas INFORMAÇÕES AO PACIENTE antes de começar a tomar PREMARIN e leia o que você recebe cada vez que reabastecer sua receita de PREMARIN. Pode haver novas informações. Esta informação não substitui a conversa com seu médico sobre sua condição médica ou seu tratamento.

O que é PREMARIN?

PREMARIN é um medicamento que contém uma mistura de hormonas estrogénicas.

Para que serve o PREMARIN?

PREMARIN é usado após a menopausa para:

• Reduza as ondas de calor moderadas a graves Os estrogênios são hormônios produzidos pelos ovários da mulher. Os ovários normalmente param de produzir estrogênios quando a mulher tem entre 45 e 55 anos. Essa queda nos níveis de estrogênio corporal causa a “mudança de vida” ou menopausa (o fim dos períodos menstruais mensais). Às vezes, ambos os ovários são removidos durante uma operação antes da menopausa natural. A queda repentina nos níveis de estrogênio causa a “menopausa cirúrgica”. Quando os níveis de estrogênio começam a cair, algumas mulheres apresentam sintomas muito desconfortáveis, como sensação de calor no rosto, pescoço e peito, ou fortes sensações repentinas de calor e sudorese (“ondas de calor” ou “ondas de calor”). Em algumas mulheres, os sintomas são leves e não precisam tomar estrogênios. Em outras mulheres, os sintomas podem ser mais graves.
• Tratar as alterações da menopausa dentro e ao redor da vagina Você e seu médico devem conversar regularmente sobre se ainda precisa de tratamento com PREMARIN para controlar esses problemas. Se você usa PREMARIN apenas para tratar suas alterações da menopausa dentro e ao redor da vagina, converse com seu médico sobre se um produto vaginal tópico seria melhor para você.
• Ajudar a reduzir suas chances de contrair osteoporose (ossos finos e fracos) osteoporose da menopausa é um afinamento dos ossos que os torna mais fracos e mais fáceis de quebrar. Se você usa PREMARIN apenas para prevenir a osteoporose devido à menopausa, converse com seu médico sobre se um tratamento diferente ou medicamento sem estrogênios pode ser melhor para você. Exercícios com pesos, como caminhar ou correr, e tomar suplementos de cálcio (1500 mg/dia de cálcio elementar) e vitamina D (400-800 UI/dia) também podem diminuir suas chances de contrair osteoporose pós-menopausa. É importante conversar sobre exercícios e suplementos com seu médico antes de iniciá-los. Você e seu médico devem conversar regularmente sobre se ainda precisa de tratamento com PREMARIN.

PREMARIN também é usado para:

• Trate certas condições em mulheres antes da menopausa se seus ovários não produzirem estrogênio suficiente naturalmente.
• Aliviar os sintomas de certos tipos de câncer que se espalharam pelo corpo, em homens e mulheres

Quem não deve tomar PREMARIN?

Não tome PREMARIN se você:

• Tem sangramento vaginal incomum
• Atualmente tem ou teve certos tipos de câncer Os estrogênios podem aumentar a chance de contrair certos tipos de câncer, incluindo câncer de mama ou útero. Se você tem ou teve câncer, converse com seu médico sobre se você deve usar PREMARIN.
• Teve um derrame ou ataque cardíaco
• Atualmente tem ou teve coágulos sanguíneos
• Atualmente tem ou teve problemas de fígado
• Foi diagnosticado com um distúrbio hemorrágico
• É alérgico a PREMARIN ou a qualquer um de seus ingredientes Consulte o final deste folheto para obter uma lista de ingredientes de PREMARIN.
• Acha que pode estar grávida

Informe o seu prestador de cuidados de saúde

• Se você tiver algum sangramento vaginal incomum Sangramento vaginal após a menopausa pode ser um sinal de alerta de câncer de útero (útero). Seu médico deve verificar qualquer sangramento vaginal incomum para descobrir a causa.
• Sobre todos os seus problemas médicos Seu médico pode precisar examiná-lo com mais cuidado se você tiver certas condições, como asma (sibilos), epilepsia (convulsões), diabetes, enxaqueca, endometriose, lúpus, problemas com seu coração, fígado, tireoide, rins, ou tem alta níveis de cálcio no sangue.
• Sobre todos os medicamentos que você toma Isso inclui medicamentos prescritos e não prescritos, vitaminas e suplementos de ervas. Alguns medicamentos podem afetar o funcionamento de PREMARIN. PREMARIN também pode afetar o funcionamento de outros medicamentos.
• Se você vai fazer uma cirurgia ou ficará em repouso na cama Você pode precisar parar de tomar PREMARIN.
• Se você está amamentando As hormonas de PREMARIN podem passar para o leite.

Como devo tomar o PREMARIN?

• Tome um comprimido de PREMARIN à mesma hora todos os dias
• Se você esquecer de uma dose, tome-a o mais rápido possível. Se estiver quase na hora da próxima dose, pule a dose esquecida e volte ao seu horário normal. Não tome 2 doses ao mesmo tempo.
• Os estrogênios devem ser usados na dose mais baixa possível para o seu tratamento apenas pelo tempo necessário. Você e seu médico devem conversar regularmente (por exemplo, a cada 3 a 6 meses) sobre a dose que está tomando e se ainda precisa de tratamento com PREMARIN.
• Se você vir algo parecido com um comprimido em suas fezes, converse com seu médico.
• Tome PREMARIN com ou sem alimentos.

Quais são os possíveis efeitos colaterais do PREMARIN?

Os efeitos colaterais são agrupados de acordo com a gravidade e a frequência com que ocorrem quando você é tratado.

Efeitos colaterais graves, mas menos comuns incluem:

• Ataque cardíaco
• Derrame
• Coágulos de sangue
• Demência
• Câncer de mama
• Câncer do revestimento do útero (útero)
• Câncer de ovário
• Pressão alta
• Açúcar alto no sangue
• Doença da vesícula biliar
• Problemas no fígado
• Aumento de tumores benignos do útero (“miomas”)
• Reações alérgicas graves

Ligue para o seu médico imediatamente se tiver algum dos seguintes sinais de alerta ou quaisquer outros sintomas incomuns que o preocupem:

• Novos nódulos mamários
• Sangramento vaginal incomum
• Alterações na visão ou fala
• Novas dores de cabeça severas repentinas
• Dores graves no peito ou nas pernas com ou sem falta de ar, fraqueza e fadiga
• Lábios, língua e rosto inchados

Efeitos colaterais menos graves, mas comuns incluem:

• Dor de cabeça
• Dor no peito
• Sangramento vaginal irregular ou spotting
• Estômago/cólicas abdominais/inchaço
• Nausea e vomito
• Perda de cabelo
• Retenção de fluidos
• Candidíase vaginal

Estes não são todos os possíveis efeitos colaterais de PREMARIN. Para obter mais informações, peça conselhos ao seu médico ou farmacêutico sobre os efeitos colaterais. Você pode relatar efeitos colaterais ao FDA em 1-800-FDA-1088.

O que posso fazer para diminuir minhas chances de ter um efeito colateral grave com PREMARIN?

• Converse com seu médico regularmente sobre se você deve continuar tomando PREMARIN
• Se você tem útero, converse com seu médico sobre se a adição de uma progestina é adequada para você. A adição de uma progestina é geralmente recomendada para mulheres com útero para reduzir a chance de contrair câncer de útero (útero).
• Consulte o seu médico imediatamente se tiver sangramento vaginal enquanto estiver tomando PREMARIN
• Faça um exame pélvico, exame de mama e mamografia (raio-X da mama) todos os anos, a menos que seu médico lhe diga outra coisa. Se membros da sua família tiveram câncer de mama ou se você já teve nódulos mamários ou uma mamografia anormal, pode ser necessário fazer exames de mama com mais frequência.
• Se você tem pressão alta, colesterol alto (gordura no sangue), diabetes, excesso de peso ou se usa tabaco, pode ter maiores chances de contrair doenças cardíacas. Pergunte ao seu médico sobre maneiras de diminuir suas chances de contrair doenças cardíacas.

Informações gerais sobre o uso seguro e eficaz de PREMARIN

Às vezes, medicamentos são prescritos para condições que não são mencionadas nos folhetos informativos do paciente. Não tome PREMARIN para condições para as quais não foi prescrito. Não dê PREMARIN a outras pessoas, mesmo que tenham os mesmos sintomas que você. Pode prejudicá-los.

Mantenha PREMARIN fora do alcance das crianças

Este folheto fornece um resumo das informações mais importantes sobre PREMARIN. Se você quiser mais informações, fale com seu médico ou farmacêutico.

Quais são os ingredientes de PREMARIN?

PREMARIN contém uma mistura de estrogênios conjugados, que são uma mistura de sulfato de estrona de sódio e sulfato de equilina de sódio e outros componentes, incluindo conjugados de sulfato de sódio, 17 α-diidroequilina, 17 α-estradiol e 17 β-diidroequilina.

Os comprimidos de PREMARIN 0,3 mg, 0,45 mg, 0,625 mg, 0,9 mg e 1,25 mg também contêm os seguintes ingredientes inativos: fosfato de cálcio tribásico, hidroxipropilcelulose, celulose microcristalina, celulose em pó, hipromelose, lactose monohidratada, estearato de magnésio, polietilenoglicol, sacarose e dióxido de titânio.

Os comprimidos vêm em diferentes dosagens e cada comprimido de dosagem é de uma cor diferente. Os ingredientes da cor são:

• Comprimido de 0,3 mg (cor verde): D&C Amarelo Nº 10 e FD&C Azul Nº 2.
• Comprimido de 0,45 mg (cor azul): FD&C Azul No. 2.
• Comprimido de 0,625 mg (cor marrom): FD&C Azul Nº 2 e FD&C Vermelho Nº 40.
• Comprimido de 0,9 mg (cor branca): D&C Red No. 30 e D&C Red No. 7.
• Comprimido de 1,25 mg (cor amarela): óxido de ferro preto, D&C Amarelo Nº 10 e FD&C Amarelo Nº 6. A aparência desses comprimidos é uma marca registrada da Wyeth LLC.

Armazenar em temperatura ambiente controlada 20° - 25°C (68° - 77°F).