Risperdal 1mg, 2mg, 3mg, 4mg Risperidone Uso, efeitos colaterais e dosagem. Preço na farmácia online. Medicamentos genericos sem receita.

O que é Risperdal 1mg e como é usado?

Risperdal 4mg é um medicamento de prescrição usado para tratar os sintomas da esquizofrenia, mania bipolar, transtorno bipolar e irritabilidade. Risperdal pode ser usado sozinho ou com outros medicamentos.

Risperdal pertence a uma classe de medicamentos chamados Antipsicóticos, 2ª geração, Agentes Antimaníacos.

Não se sabe se Risperdal 2mg é seguro e eficaz em crianças menores de 5 anos de idade.

Quais são os possíveis efeitos colaterais do Risperdal?

Risperdal pode causar efeitos colaterais graves, incluindo:

movimentos musculares descontrolados em seu rosto (mastigação, estalar os lábios, franzir a testa, movimento da língua, piscar ou movimento dos olhos),
inchaço ou sensibilidade mamária (em homens ou mulheres),
secreção mamilar,
impotência,
falta de interesse em sexo,
períodos menstruais perdidos,
músculos muito rígidos ou rígidos,
febre alta,
sudorese,
confusão,
batimentos cardíacos rápidos ou irregulares,
tremores,
tontura,
fraqueza repentina,
mal-estar,
febre,
arrepios,
dor de garganta,
aftas,
gengivas vermelhas ou inchadas,
dificuldade para engolir,
feridas na pele,
sintomas de resfriado ou gripe,
tosse,
Problemas respiratórios,
contusões fáceis,
sangramento incomum (nariz, gengivas, vagina ou reto),
manchas roxas ou vermelhas sob sua pele,
aumento da sede,
aumento da micção,
boca seca,
odor de hálito frutado e
uma ereção do pênis que é dolorosa ou dura 4 horas ou mais

Obtenha ajuda médica imediatamente, se tiver algum dos sintomas listados acima.

Os efeitos colaterais mais comuns de Risperdal incluem:

dor de cabeça,
tontura,
sonolência,
sentindo-se cansado,
tremores,
contraindo-se,
movimentos musculares incontroláveis,
agitação,
ansiedade,
sentimento inquieto,
humor deprimido,
boca seca,
dor de estômago,
diarréia,
constipação,
ganho de peso e
sintomas de resfriado (nariz entupido, espirros, dor de garganta)

Informe o médico se tiver algum efeito colateral que o incomode ou que não desapareça.

Estes não são todos os possíveis efeitos colaterais do Risperdal. Para mais informações, consulte seu médico ou farmacêutico.

Ligue para o seu médico para aconselhamento médico sobre os efeitos colaterais. Você pode relatar efeitos colaterais ao FDA em 1-800-FDA-1088.

Informe o médico se tiver algum efeito colateral que o incomode ou que não desapareça. Estes não são todos os possíveis efeitos colaterais do Risperdal. Para mais informações, consulte seu médico ou farmacêutico. Ligue para o seu médico para aconselhamento médico sobre os efeitos colaterais. Você pode relatar efeitos colaterais ao FDA em 1-800-FDA-1088.

AVISO

MORTALIDADE AUMENTADA EM PACIENTES IDOSOS COM PSICOSE RELACIONADA À DEMÊNCIA

Pacientes idosos com psicose relacionada à demência tratados com medicamentos antipsicóticos apresentam risco aumentado de morte. RISPERDAL® (risperidona) não é aprovado para o tratamento de pacientes com psicose relacionada à demência. [Ver ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES]

DESCRIÇÃO

RISPERDAL® contém risperidona, um antipsicótico atípico pertencente à classe química dos derivados de benzisoxazol. A designação química é 3-[2-[4-(6-fluoro-1,2-benzisoxazol-3-il)1-piperidinil]etil]-6,7,8,9-tetra-hidro-2-metil-4H- pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona. Sua fórmula molecular é C23H27FN4O2 e seu peso molecular é 410,49. A fórmula estrutural é:

A risperidona é um pó branco a ligeiramente bege. É praticamente insolúvel em água, livremente solúvel em cloreto de metileno e solúvel em metanol e HCl 0,1 N.

Os comprimidos de RISPERDAL® são para administração oral e estão disponíveis em 0,25 mg (amarelo escuro), 0,5 mg (vermelho-marrom), 1 mg (branco), 2 mg (laranja), 3 mg (amarelo) e 4 mg (verde). . Os comprimidos de RISPERDAL® contêm os seguintes ingredientes inativos: dióxido de silício coloidal, hipromelose, lactose, estearato de magnésio, celulose microcristalina, propilenoglicol, lauril sulfato de sódio e amido (milho). Os comprimidos de 0,25 mg, 0,5 mg, 2 mg, 3 mg e 4 mg também contêm talco e dióxido de titânio. Os comprimidos de 0,25 mg contêm óxido de ferro amarelo; os comprimidos de 0,5 mg contêm óxido de ferro vermelho; os comprimidos de 2 mg contêm FD&C Yellow No. 6 Aluminum Lake; os comprimidos de 3 mg e 4 mg contêm D&C Yellow No. 10; os comprimidos de 4 mg contêm FD&C Blue No. 2 Aluminum Lake.

RISPERDAL® também está disponível como solução oral de 1 mg/mL. RISPERDAL® Solução Oral contém os seguintes ingredientes inativos: ácido tartárico, ácido benzóico, hidróxido de sódio e água purificada.

Os comprimidos de desintegração oral RISPERDAL® M-TAB® estão disponíveis em 0,5 mg (coral claro), 1 mg (coral claro), 2 mg (coral), 3 mg (coral) e 4 mg (coral). RISPERDAL® M-TAB® comprimidos de desintegração oral contém os seguintes ingredientes inativos: resina Amberlite®, gelatina, manitol, glicina, simeticona, carbômero, hidróxido de sódio, aspartame, óxido férrico vermelho e óleo de hortelã-pimenta. Além disso, os comprimidos de desintegração oral de 2 mg, 3 mg e 4 mg de RISPERDAL® M-TAB® contêm goma xantana.

INDICAÇÕES

Esquizofrenia

RISPERDAL® (risperidona) é indicado para o tratamento da esquizofrenia. A eficácia foi estabelecida em 4 estudos de curto prazo em adultos, 2 estudos de curto prazo em adolescentes (13 a 17 anos) e um estudo de manutenção de longo prazo em adultos [ver Estudos clínicos ].

Mania Bipolar

Monoterapia

RISPERDAL® é indicado para o tratamento de episódios maníacos agudos ou mistos associados ao Transtorno Bipolar I. A eficácia foi estabelecida em 2 estudos de curto prazo em adultos e um estudo de curto prazo em crianças e adolescentes (idades de 10 a 17 anos) [ver Estudos clínicos ].

Terapia Adjuvante

A terapia adjuvante de RISPERDAL® com lítio ou valproato é indicada para o tratamento de episódios maníacos agudos ou mistos associados ao Transtorno Bipolar I. A eficácia foi estabelecida em um estudo de curto prazo em adultos [ver Estudos clínicos ].

Irritabilidade Associada ao Transtorno Autista

RISPERDAL® é indicado para o tratamento da irritabilidade associada ao transtorno autista, incluindo sintomas de agressão a outras pessoas, automutilação deliberada, acessos de raiva e mudanças rápidas de humor. A eficácia foi estabelecida em 3 estudos de curto prazo em crianças e adolescentes (idades de 5 a 17 anos) [ver Estudos clínicos ].

DOSAGEM E ADMINISTRAÇÃO

Insuficiência Renal e Hepática Grave em Adultos: use uma dose inicial mais baixa de 0,5 mg duas vezes ao dia. Pode aumentar para doses acima de 1,5 mg duas vezes ao dia em intervalos de uma semana ou mais.

Esquizofrenia

Adultos

Dose inicial usual

RISPERDAL® pode ser administrado uma ou duas vezes ao dia. A dosagem inicial é de 2 mg por dia. Pode aumentar a dose em intervalos de 24 horas ou mais, em incrementos de 1 a 2 mg por dia, conforme tolerado, até a dose recomendada de 4 a 8 mg por dia. Em alguns pacientes, a titulação mais lenta pode ser apropriada. A eficácia foi demonstrada em uma faixa de 4 mg a 16 mg por dia. No entanto, doses acima de 6 mg por dia para duas doses diárias não demonstraram ser mais eficazes do que doses mais baixas, foram associadas a mais sintomas extrapiramidais e outros efeitos adversos e geralmente não são recomendadas. Em um único estudo apoiando a dosagem uma vez ao dia, os resultados de eficácia foram geralmente mais fortes para 8 mg do que para 4 mg. A segurança de doses acima de 16 mg por dia não foi avaliada em ensaios clínicos [ver Estudos clínicos ].

Adolescentes

A dose inicial é de 0,5 mg uma vez ao dia, administrada em dose única diária de manhã ou à noite. A dose pode ser ajustada em intervalos de 24 horas ou mais, em incrementos de 0,5 mg ou 1 mg por dia, conforme tolerado, até uma dose recomendada de 3 mg por dia. Embora a eficácia tenha sido demonstrada em estudos de pacientes adolescentes com esquizofrenia em doses entre 1 mg a 6 mg por dia, nenhum benefício adicional foi observado acima de 3 mg por dia, e doses mais altas foram associadas a mais eventos adversos. Doses superiores a 6 mg por dia não foram estudadas.

Pacientes com sonolência persistente podem se beneficiar da administração de metade da dose diária duas vezes ao dia.

Terapia de manutenção

Embora não se saiba por quanto tempo um paciente com esquizofrenia deve permanecer em tratamento com RISPERDAL®, a eficácia de RISPERDAL® 2 mg por dia a 8 mg por dia em retardar a recaída foi demonstrada em um estudo controlado em pacientes adultos clinicamente estáveis por pelo menos 4 semanas e foram seguidas por um período de 1 a 2 anos [ver Estudos clínicos ]. Pacientes adultos e adolescentes que respondem de forma aguda geralmente devem ser mantidos em sua dose efetiva além do episódio agudo. Os pacientes devem ser reavaliados periodicamente para determinar a necessidade de tratamento de manutenção.

Reinício do tratamento em pacientes previamente descontinuados

Embora não existam dados para abordar especificamente o reinício do tratamento, recomenda-se que, após um intervalo sem RISPERDAL®, o esquema de titulação inicial seja seguido.

Mudando de outros antipsicóticos

Não há dados coletados sistematicamente para abordar especificamente a troca de pacientes esquizofrênicos de outros antipsicóticos para RISPERDAL® ou o tratamento de pacientes com antipsicóticos concomitantes.

Mania Bipolar

Dose Usual

Adultos

O intervalo de dose inicial é de 2 mg a 3 mg por dia. A dose pode ser ajustada em intervalos de 24 horas ou mais, em incrementos de 1 mg por dia. O intervalo de dose eficaz é de 1 mg a 6 mg por dia, conforme estudado nos ensaios controlados por placebo de curto prazo. Nesses ensaios, a eficácia antimaníaca de curto prazo (3 semanas) foi demonstrada em uma faixa de dosagem flexível de 1 mg a 6 mg por dia [ver Estudos clínicos ]. Doses de RISPERDAL® superiores a 6 mg por dia não foram estudadas.

Pediatria

dose inicial é de 0,5 mg uma vez ao dia, administrada em dose única diária de manhã ou à noite. A dose pode ser ajustada em intervalos de 24 horas ou mais, em incrementos de 0,5 mg ou 1 mg por dia, conforme tolerado, até a dose alvo recomendada de 1 mg a 2,5 mg por dia. Embora a eficácia tenha sido demonstrada em estudos de pacientes pediátricos com mania bipolar em doses entre 0,5 mg e 6 mg por dia, nenhum benefício adicional foi observado acima de 2,5 mg por dia, e doses mais altas foram associadas a mais eventos adversos. Doses superiores a 6 mg por dia não foram estudadas.

Pacientes com sonolência persistente podem se beneficiar da administração de metade da dose diária duas vezes ao dia.

Terapia de manutenção

Não há evidências disponíveis de estudos controlados para orientar um clínico no manejo de longo prazo de um paciente que melhora durante o tratamento de um episódio maníaco agudo com RISPERDAL®. Embora seja geralmente aceito que o tratamento farmacológico além de uma resposta aguda na mania é desejável, tanto para a manutenção da resposta inicial quanto para a prevenção de novos episódios maníacos, não há dados sistematicamente obtidos para apoiar o uso de RISPERDAL® em tais tratamento (ou seja, além de 3 semanas). O médico que optar por usar RISPERDAL® por períodos prolongados deve reavaliar periodicamente os riscos e benefícios a longo prazo do medicamento para cada paciente.

Irritabilidade Associada ao Transtorno Autista – Pediatria (Crianças e Adolescentes)

dosagem de RISPERDAL® deve ser individualizada de acordo com a resposta e tolerabilidade do paciente. A dose diária total de RISPERDAL® pode ser administrada uma vez ao dia, ou metade da dose diária total pode ser administrada duas vezes ao dia.

Para pacientes com peso corporal inferior a 20 kg, iniciar a dosagem de 0,25 mg por dia. Para pacientes com peso corporal maior ou igual a 20 kg, iniciar a dosagem de 0,5 mg por dia. Após um mínimo de quatro dias, a dose pode ser aumentada para a dose recomendada de 0,5 mg por dia para pacientes com peso inferior a 20 kg e 1,0 mg por dia para pacientes com peso maior ou igual a 20 kg. Manter esta dose por um período mínimo de 14 dias. Em pacientes que não atingem resposta clínica suficiente, a dose pode ser aumentada em intervalos de 2 semanas ou mais, em incrementos de 0,25 mg por dia para pacientes com menos de 20 kg, ou incrementos de 0,5 mg por dia para pacientes maiores ou iguais a 20 kg. O intervalo de dose eficaz é de 0,5 mg a 3 mg por dia. Não estão disponíveis dados de dosagem para crianças com peso inferior a 15 kg.

Uma vez alcançada e mantida uma resposta clínica suficiente, considere a redução gradual da dose para atingir o equilíbrio ideal entre eficácia e segurança. O médico que optar por usar RISPERDAL® por períodos prolongados deve reavaliar periodicamente os riscos e benefícios a longo prazo do medicamento para cada paciente.

Pacientes com sonolência persistente podem se beneficiar de uma dose única diária administrada ao deitar ou administrar metade da dose diária duas vezes ao dia, ou uma redução da dose.

Dosagem em pacientes com insuficiência renal ou hepática grave

Para pacientes com insuficiência renal grave (CLcr Uso em populações específicas ].

Ajustes de dose para interações medicamentosas específicas

Quando RISPERDAL® é coadministrado com indutores enzimáticos (por exemplo, carbamazepina), a dose de RISPERDAL® deve ser aumentada até dobrar a dose usual do paciente. Pode ser necessário diminuir a dose de RISPERDAL® quando os indutores enzimáticos, como a carbamazepina, são descontinuados. INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS ]. Efeito semelhante pode ser esperado com a coadministração de RISPERDAL® com outros indutores enzimáticos (por exemplo, fenitoína, rifampicina e fenobarbital).

Quando fluoxetina ou paroxetina são coadministradas com RISPERDAL®, a dose de RISPERDAL® deve ser reduzida. A dose de RISPERDAL® não deve exceder 8 mg por dia em adultos quando coadministrado com esses medicamentos. Ao iniciar a terapia, RISPERDAL® deve ser titulado lentamente. Pode ser necessário aumentar a dose de RISPERDAL® quando inibidores enzimáticos como fluoxetina ou paroxetina são descontinuados [ver INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS ].

Administração de RISPERDAL® Solução Oral

RISPERDAL® Solução Oral pode ser administrado diretamente da pipeta calibrada ou pode ser misturado com uma bebida antes da administração. RISPERDAL® Solução Oral é compatível com as seguintes bebidas: água, café, suco de laranja e leite desnatado; NÃO é compatível com cola ou chá.

Instruções de uso dos comprimidos de desintegração oral RISPERDAL® M-TAB®

Acessando Tablet

RISPERDAL®M-TAB® Comprimidos de Desintegração Oral 0,5 mg, 1 mg e 2 mg

RISPERDAL® M-TAB® Comprimidos de Desintegração Oral 0,5 mg, 1 mg e 2 mg são fornecidos em embalagens blister de 4 comprimidos cada.

Não abra o blister até estar pronto para administrar. Para a remoção de um único comprimido, separe uma das quatro unidades de blister rasgando nas perfurações. Dobre o canto onde indicado. Retire a folha para expor o comprimido. NÃO empurre o comprimido através da folha, pois isso pode danificar o comprimido.

RISPERDAL®M-TAB®Comprimidos de desintegração oral 3 mg e 4 mg

RISPERDAL® M-TAB® Comprimidos de Desintegração Oral 3 mg e 4 mg são fornecidos em uma bolsa resistente a crianças contendo um blister com 1 comprimido cada.

A bolsa resistente a crianças deve ser aberta no entalhe para acessar o blister. Não abra o blister até estar pronto para administrar. Retire o papel alumínio do lado para expor o comprimido. NÃO empurre o tablet através da folha, pois isso pode danificar o tablet.

Administração de tablets

Com as mãos secas, retire o comprimido do blister e coloque imediatamente todo o comprimido desintegrante oral RISPERDAL® M-TAB® na língua. O comprimido desintegrante oral RISPERDAL® MTAB® deve ser consumido imediatamente, pois o comprimido não pode ser armazenado depois de removido do blister. Os comprimidos de desintegração oral RISPERDAL® M-TAB® se desintegram na boca em segundos e podem ser engolidos posteriormente com ou sem líquido. Os pacientes não devem tentar dividir ou mastigar o comprimido.

COMO FORNECIDO

Formas de dosagem e pontos fortes

Os comprimidos de RISPERDAL® estão disponíveis nas seguintes dosagens e cores: 0,25 mg (amarelo escuro), 0,5 mg (vermelho-marrom), 1 mg (branco), 2 mg (laranja), 3 mg (amarelo) e 4 mg (verde). ). Todos são em forma de cápsula e impressos com “JANSSEN” em um lado e “Ris 0,25”, “Ris 0,5”, “R1”, “R2”, “R3” ou “R4” no outro lado de acordo com suas respectivas forças.

RISPERDAL® Solução Oral está disponível na concentração de 1 mg/mL.

Os comprimidos de desintegração oral RISPERDAL® M-TAB® estão disponíveis nas seguintes concentrações, cores e formas: 0,5 mg (coral claro, redondo), 1 mg (coral claro, quadrado), 2 mg (coral, quadrado), 3 mg ( coral, redondo) e 4 mg (coral, redondo). Todos são biconvexos e gravados em um lado com “R0.5”, “R1”, “R2”, “R3” ou “R4” de acordo com suas respectivas forças.

RISPERDAL® (risperidona) comprimidos

RISPERDAL® (risperidona) comprimidos são impressos “JANSSEN” em um lado e “Ris 0,25”, “Ris 0,5”, “R1”, “R2”, “R3” ou “R4” de acordo com suas respectivas forças.

0,25 mg comprimidos em forma de cápsula amarelo escuro: frascos de 60 NDC 50458-301-04, garrafas de 500 NDC 50458-301-50, e blisters de dose unitária hospitalar de 100 NDC 50458-301-01.

0,5 mg comprimidos castanho-avermelhados em forma de cápsula: frascos de 60 NDC 50458-302-06, garrafas de 500 NDC 50458-302-50, e blisters de dose unitária hospitalar de 100 NDC 50458-302-01.

1 mg comprimidos brancos em forma de cápsula: frascos de 60 NDC 50458-300-06, garrafas de 500 NDC 50458-300-50, e blisters de dose unitária hospitalar de 100 NDC 50458-300-01.

2 mg comprimidos laranja em forma de cápsula: frascos de 60 NDC 50458-320-06, garrafas de 500 NDC 50458-320-50, e blisters de dose unitária hospitalar de 100 NDC 50458-320-01.

3 mg comprimidos amarelos em forma de cápsula: frascos de 60 NDC 50458-330-06, garrafas de 500 NDC 50458-330-50, e blisters de dose unitária hospitalar de 100 NDC 50458-330-01.

4 mg comprimidos verdes em forma de cápsula: frascos de 60 NDC 50458-350-06 e blisters de dose unitária hospitalar de 100 NDC 50458-350-01.

RISPERDAL® (risperidona) solução oral

RISPERDAL® (risperidona) 1 mg/mL solução oral ( NDC 50458-305-03) é fornecido em frascos de 30 mL com uma pipeta calibrada (em miligramas e mililitros). O volume calibrado mínimo é de 0,25 mL, enquanto o volume calibrado máximo é de 3 mL.

RISPERDAL® M-TAB® (risperidona) Comprimidos de desintegração oral

RISPERDAL® M-TAB® (risperidona) Comprimidos de desintegração oral são gravados em um lado com “R0.5”, “R1”, “R2”, “R3” ou “R4” de acordo com suas respectivas forças. RISPERDAL® MTAB® Comprimidos de Desintegração Oral 0,5 mg, 1 mg e 2 mg são embalados em blisters de 4 (2 x 2) comprimidos. Os comprimidos de desintegração oral 3 mg e 4 mg são embalados numa bolsa resistente à abertura por crianças contendo um blister com 1 comprimido.

0,5 mg Comprimidos corais claros, redondos, biconvexos: 7 embalagens blister (4 comprimidos cada) por caixa, NDC 50458-395-28, e embalagem blister de cuidados prolongados de 30 comprimidos NDC 50458-395-30.

1 mg Comprimidos corais claros, quadrados, biconvexos: 7 embalagens blister (4 comprimidos cada) por caixa, NDC 50458-315-28 e embalagem blister para cuidados prolongados de 30 comprimidos NDC 50458-315-30.

2 mg Comprimidos coral, quadrados, biconvexos: 7 embalagens blister (4 comprimidos cada) por caixa, NDC 50458-325-28.

3 mg Comprimidos coral, redondos, biconvexos: 28 blisters por caixa, NDC 50458-335-28.

4 mg Comprimidos coral, redondos, biconvexos: 28 blisters por caixa, NDC 50458-355-28.

Armazenamento e manuseio

Os comprimidos de RISPERDAL® devem ser armazenados em temperatura ambiente controlada de 15°-25°C (59°-77°F). Proteja da luz e da umidade.

RISPERDAL® 1 mg/mL solução oral deve ser armazenado em temperatura ambiente controlada de 15°25°C (59°-77°F). Proteja da luz e do congelamento.

Os comprimidos de desintegração oral RISPERDAL® M-TAB® devem ser armazenados em temperatura ambiente controlada de 15°-25°C (59°-77°F).

Mantenha fora do alcance de crianças.

RISPERDAL® Comprimidos O ingrediente ativo é fabricado na Irlanda O produto final é fabricado por: Janssen Ortho, LLC Gurabo, Porto Rico 00778. RISPERDAL® Solução Oral O produto final é fabricado por: Janssen Pharmaceutica NV Beerse, Bélgica. RISPERDAL® M-TAB® Comprimidos de Desintegração Oral O ingrediente ativo é fabricado na Irlanda O produto final é fabricado por: Janssen Ortho, LLC Gurabo, Porto Rico 00778. RISPERDAL® Comprimidos, RISPERDAL® M-TAB® Comprimidos de Desintegração Oral e RISPERDAL® Solução Oral são fabricados para: Janssen Pharmaceuticals, Inc. Titusville, NJ 08560. Revisado: março de 2016

EFEITOS COLATERAIS

Os itens a seguir são discutidos com mais detalhes em outras seções da rotulagem:

Aumento da mortalidade em pacientes idosos com psicose relacionada à demência [ver AVISO EM CAIXA e AVISOS E PRECAUÇÕES ]
Eventos adversos cerebrovasculares, incluindo acidente vascular cerebral, em pacientes idosos com psicose relacionada à demência [ver AVISOS E PRECAUÇÕES ]
Síndrome neuroléptica maligna [ver AVISOS E PRECAUÇÕES ]
Discinesia tardia [ver AVISOS E PRECAUÇÕES ]
Alterações metabólicas (hiperglicemia e diabetes mellitus, dislipidemia e ganho de peso) [ver AVISOS E PRECAUÇÕES ]
Hiperprolactinemia [ver AVISOS E PRECAUÇÕES ]
Hipotensão ortostática [ver AVISOS E PRECAUÇÕES ]
Leucopenia, neutropenia e agranulocitose [ver AVISOS E PRECAUÇÕES ]
Potencial para comprometimento cognitivo e motor [ver AVISOS E PRECAUÇÕES ]
Convulsões [ver AVISOS E PRECAUÇÕES ]
Disfagia [ver AVISOS E PRECAUÇÕES ]
Priapismo [ver AVISOS E PRECAUÇÕES ]
Interrupção da regulação da temperatura corporal [ver AVISOS E PRECAUÇÕES ]
Pacientes com Fenilcetonúria [ver AVISOS E PRECAUÇÕES ].

As reações adversas mais comuns em ensaios clínicos (> 5% e duas vezes placebo) foram parkinsonismo, acatisia, distonia, tremor, sedação, tontura, ansiedade, visão turva, náusea, vômito, dor abdominal superior, desconforto estomacal, dispepsia, diarreia, salivação hipersecreção, constipação, boca seca, aumento do apetite, aumento de peso, fadiga, erupção cutânea, congestão nasal, infecção do trato respiratório superior, nasofaringite e dor faringolaríngea.

As reações adversas mais comuns associadas à descontinuação de ensaios clínicos (causando descontinuação em > 1% dos adultos e/ou > 2% dos pediátricos) foram náusea, sonolência, sedação, vômito, tontura e acatisia [ver Descontinuações devido a reações adversas ].

Os dados descritos nesta seção são derivados de um banco de dados de ensaios clínicos consistindo de 9.803 pacientes adultos e pediátricos expostos a uma ou mais doses de RISPERDAL® para o tratamento de esquizofrenia, mania bipolar, transtorno autista e outros transtornos psiquiátricos em pacientes pediátricos e idosos. com demência. Destes 9.803 pacientes, 2.687 eram pacientes que receberam RISPERDAL® enquanto participavam de estudos duplo-cegos, controlados por placebo. As condições e a duração do tratamento com RISPERDAL® variaram muito e incluíram (em categorias sobrepostas) estudos duplo-cegos, de dose fixa e flexível, controlados por placebo ou ativo e fases de estudos abertos, pacientes internados e ambulatoriais, e exposições de longo prazo (até 12 semanas) e de longo prazo (até 3 anos). A segurança foi avaliada pela coleta de eventos adversos e realização de exames físicos, sinais vitais, pesos corporais, análises laboratoriais e ECGs.

Experiência de Ensaios Clínicos

Como os ensaios clínicos são conduzidos sob condições muito variadas, as taxas de reações adversas observadas nos ensaios clínicos de um medicamento não podem ser diretamente comparadas às taxas nos ensaios clínicos de outro medicamento e podem não refletir as taxas observadas na prática clínica.

Reações adversas comumente observadas em ensaios clínicos duplo-cegos controlados por placebo – Esquizofrenia

Pacientes adultos com esquizofrenia

A Tabela 8 lista as reações adversas relatadas em 2% ou mais dos pacientes adultos tratados com RISPERDAL® com esquizofrenia em três estudos duplo-cegos, controlados por placebo, de 4 a 8 semanas.

Pacientes Pediátricos com Esquizofrenia

A Tabela 9 lista as reações adversas relatadas em 5% ou mais dos pacientes pediátricos tratados com RISPERDAL® com esquizofrenia em um estudo duplo-cego controlado por placebo de 6 semanas.

Reações adversas comumente observadas em ensaios clínicos duplo-cegos controlados por placebo – mania bipolar

Pacientes adultos com mania bipolar

Tabela 10 lista as reações adversas relatadas em 2% ou mais dos pacientes adultos tratados com RISPERDAL® com mania bipolar em quatro ensaios de monoterapia duplo-cegos, controlados por placebo, de 3 semanas.

A Tabela 11 lista as reações adversas relatadas em 2% ou mais dos pacientes adultos tratados com RISPERDAL® com mania bipolar em dois estudos de terapia adjuvante controlados por placebo, duplo-cegos, de 3 semanas.

Pacientes pediátricos com mania bipolar

A Tabela 12 lista as reações adversas relatadas em 5% ou mais dos pacientes pediátricos tratados com RISPERDAL® com mania bipolar em um estudo duplo-cego controlado por placebo de 3 semanas.

Reações Adversas Comumente Observadas em Ensaios Clínicos Duplo-Cego Controlados por Placebo - Transtorno Autista

A Tabela 13 lista as reações adversas relatadas em 5% ou mais dos pacientes pediátricos tratados com RISPERDAL® tratados para irritabilidade associada ao transtorno autista em dois estudos duplo-cegos de 8 semanas, controlados por placebo e um de 6 semanas, duplo-cego, placebo -estudo controlado.

Outras Reações Adversas Observadas Durante a Avaliação do Ensaio Clínico da Risperidona

As seguintes reações adversas adicionais ocorreram em todos os estudos controlados por placebo, controlados por ativo e abertos de RISPERDAL® em pacientes adultos e pediátricos.

Distúrbios do Sangue e do Sistema Linfático: anemia, granulocitopenia, neutropenia

Distúrbios cardíacos: bradicardia sinusal, taquicardia sinusal, bloqueio atrioventricular de primeiro grau, bloqueio de ramo esquerdo, bloqueio de ramo direito, bloqueio atrioventricular

Distúrbios do ouvido e labirinto: dor de ouvido, zumbido

Distúrbios Endócrinos: hiperprolactinemia

Distúrbios oculares: hiperemia ocular, secreção ocular, conjuntivite, revirar os olhos, edema palpebral, edema ocular, crostas na margem palpebral, olho seco, lacrimejamento aumentado, fotofobia, glaucoma, acuidade visual reduzida

Problemas gastrointestinais: disfagia, fecaloma, incontinência fecal, gastrite, edema labial, queilite, aptialismo

Distúrbios Gerais: edema periférico, sede, distúrbio da marcha, doença semelhante à gripe, edema depressível, edema, calafrios, lentidão, mal-estar, desconforto torácico, edema facial, desconforto, edema generalizado, síndrome de abstinência de drogas, frieza periférica, sensação anormal

Distúrbios do sistema imunológico: hipersensibilidade a drogas

Infecções e Infestações: pneumonia, gripe, infecção do ouvido, infecção viral, faringite, amigdalite, bronquite, infecção ocular, infecção localizada, cistite, celulite, otite média, onicomicose, acarodermatite, broncopneumonia, infecção do trato respiratório, traqueobronquite, otite média crônica

Investigações: aumento da temperatura corporal, aumento da prolactina sanguínea, aumento da alanina aminotransferase, eletrocardiograma anormal, aumento da contagem de eosinófilos, diminuição da contagem de glóbulos brancos, aumento da glicemia, diminuição da hemoglobina, diminuição do hematócrito, diminuição da temperatura corporal, diminuição da pressão arterial, aumento das transaminases

Distúrbios do Metabolismo e Nutrição: diminuição do apetite, polidipsia, anorexia

Distúrbios musculoesqueléticos e do tecido conjuntivo: rigidez articular, inchaço das articulações, dor torácica musculoesquelética, postura anormal, mialgia, dor no pescoço, fraqueza muscular, rabdomiólise

Distúrbios do sistema nervoso: distúrbio do equilíbrio, distúrbio da atenção, disartria, não responsivo a estímulos, nível de consciência deprimido, distúrbio do movimento, ataque isquêmico transitório, coordenação anormal, acidente vascular cerebral, distúrbio da fala, síncope, perda de consciência, hipoestesia, discinesia tardia, discinesia, isquemia cerebral, distúrbio cerebrovascular, síndrome neuroléptica maligna, coma diabético, titubação da cabeça

Distúrbios psiquiátricos: agitação, afeto embotado, estado confusional, insônia média, nervosismo, distúrbio do sono, apatia, diminuição da libido e anorgasmia

Distúrbios Renais e Urinários: enurese, disúria, polaquiúria, incontinência urinária

Distúrbios do sistema reprodutor e da mama: menstruação irregular, amenorréia, ginecomastia, galactorréia, corrimento vaginal, distúrbio menstrual, disfunção erétil, ejaculação retrógrada, distúrbio da ejaculação, disfunção sexual, aumento das mamas

Distúrbios respiratórios, torácicos e mediastinais: sibilos, pneumonia aspirativa, congestão sinusal, disfonia, tosse produtiva, congestão pulmonar, congestão do trato respiratório, estertores, distúrbio respiratório, hiperventilação, edema nasal

Distúrbios da Pele e Tecidos Subcutâneos: eritema, descoloração da pele, lesão da pele, prurido, afecção da pele, erupção cutânea eritematosa, erupção cutânea papular, erupção cutânea generalizada, erupção cutânea maculopapular, acne, hiperqueratose, dermatite seborreica

Distúrbios Vasculares: hipotensão, rubor

Reações Adversas Adicionais Relatadas com RISPERDAL® CONSTA®

A seguir está uma lista de reações adversas adicionais que foram relatadas durante a avaliação pré-comercialização de RISPERDAL® CONSTA®, independentemente da frequência de ocorrência:

Distúrbios cardíacos: bradicardia

Distúrbios do ouvido e labirinto: vertigem

Distúrbios oculares: blefaroespasmo

Problemas gastrointestinais: dor de dente, espasmo da língua

Distúrbios Gerais e Condições do Local de Administração: dor

Infecções e Infestações: infecção do trato respiratório inferior, infecção, gastroenterite, abscesso subcutâneo

Lesões e Intoxicações: cair

Investigações: diminuição do peso, aumento da gama-glutamiltransferase, aumento da enzima hepática

Distúrbios musculoesqueléticos, do tecido conjuntivo e dos ossos: dor na nádega

Distúrbios do sistema nervoso: convulsão, parestesia

Distúrbios psiquiátricos: depressão

Distúrbios da Pele e Tecidos Subcutâneos: eczema

Distúrbios Vasculares: hipertensão

Descontinuações devido a reações adversas

Esquizofrenia - Adultos

Aproximadamente 7% (39/564) dos pacientes tratados com RISPERDAL® em estudos duplo-cegos controlados por placebo descontinuaram o tratamento devido a uma reação adversa, em comparação com 4% (10/225) que estavam recebendo placebo. As reações adversas associadas à descontinuação em 2 ou mais pacientes tratados com RISPERDAL® foram:

A descontinuação por sintomas extrapiramidais (incluindo parkinsonismo, acatisia, distonia e discinesia tardia) foi de 1% em pacientes tratados com placebo e de 3,4% em pacientes tratados com controle ativo em um estudo duplo-cego controlado por placebo e ativo.

Esquizofrenia - Pediatria

Aproximadamente 7% (7/106) dos pacientes tratados com RISPERDAL® descontinuaram o tratamento devido a uma reação adversa em um estudo duplo-cego, controlado por placebo, em comparação com 4% (2/54) dos pacientes tratados com placebo. As reações adversas associadas à descontinuação de pelo menos um paciente tratado com RISPERDAL® foram tontura (2%), sonolência (1%), sedação (1%), letargia (1%), ansiedade (1%), distúrbio do equilíbrio (1 %), hipotensão (1%) e palpitação (1%).

Mania Bipolar - Adultos

Em estudos duplo-cegos controlados por placebo com RISPERDAL® como monoterapia, aproximadamente 6% (25/448) dos pacientes tratados com RISPERDAL® descontinuaram o tratamento devido a um evento adverso, em comparação com aproximadamente 5% (19/424) dos pacientes tratados com placebo. pacientes tratados. As reações adversas associadas à descontinuação em pacientes tratados com RISPERDAL® foram:

Bipolar Mania - Pediatria

Em um estudo duplo-cego, controlado por placebo, 12% (13/111) dos pacientes tratados com RISPERDAL® descontinuaram devido a uma reação adversa, em comparação com 7% (4/58) dos pacientes tratados com placebo. As reações adversas associadas à descontinuação em mais de um paciente pediátrico tratado com RISPERDAL® foram náusea (3%), sonolência (2%), sedação (2%) e vômito (2%).

Transtorno Autista - Pediatria

Nos dois estudos controlados por placebo de 8 semanas em pacientes pediátricos tratados por irritabilidade associada ao transtorno autista (n = 156), um paciente tratado com RISPERDAL® descontinuou devido a uma reação adversa (Parkinsonismo) e um paciente tratado com placebo descontinuou devido a um evento adverso.

Dependência de Dose de Reações Adversas em Ensaios Clínicos

Sintomas extrapiramidais

Dados de dois estudos de dose fixa em adultos com esquizofrenia forneceram evidências de relação com a dose para sintomas extrapiramidais associados ao tratamento com RISPERDAL®.

Dois métodos foram usados para medir os sintomas extrapiramidais (EPS) em um estudo de 8 semanas comparando 4 doses fixas de RISPERDAL® (2, 6, 10 e 16 mg/dia), incluindo (1) um escore de Parkinsonismo (mudança média em relação à linha de base ) da Extrapyramidal Symptom Rating Scale, e (2) incidência de queixas espontâneas de EPS:

Métodos semelhantes foram usados para medir os sintomas extrapiramidais (EPS) em um estudo de 8 semanas comparando 5 doses fixas de RISPERDAL® (1, 4, 8, 12 e 16 mg/dia):

Distonia

Efeito de classe: Sintomas de distonia, contrações anormais prolongadas de grupos musculares, podem ocorrer em indivíduos suscetíveis durante os primeiros dias de tratamento. Os sintomas distônicos incluem: espasmo dos músculos do pescoço, algumas vezes progredindo para aperto na garganta, dificuldade para engolir, dificuldade para respirar e/ou protrusão da língua. Embora esses sintomas possam ocorrer em doses baixas, eles ocorrem com mais frequência e com maior gravidade com alta potência e em doses mais altas de medicamentos antipsicóticos de primeira geração. Um risco elevado de distonia aguda é observado em homens e grupos etários mais jovens.

Outras reações adversas

Os dados de eventos adversos obtidos por uma lista de verificação de efeitos colaterais de um grande estudo comparando 5 doses fixas de RISPERDAL® (1, 4, 8, 12 e 16 mg/dia) foram explorados quanto à relação dos eventos adversos com a dose. Um teste de Cochran-Armitage para tendência nesses dados revelou uma tendência positiva (p

Mudanças no peso corporal

O ganho de peso foi observado em estudos controlados de curto prazo e estudos não controlados de longo prazo em pacientes adultos e pediátricos [ver AVISOS E PRECAUÇÕES , e Uso em populações específicas ].

Alterações nos parâmetros de ECG

Comparações entre grupos para estudos controlados por placebo agrupados em adultos não revelaram diferenças estatisticamente significativas entre risperidona e placebo nas alterações médias da linha de base nos parâmetros de ECG, incluindo intervalos QT, QTc e PR e frequência cardíaca. Quando todas as doses de RISPERDAL® foram agrupadas a partir de estudos randomizados controlados em várias indicações, houve um aumento médio na frequência cardíaca de 1 batimento por minuto em comparação com nenhuma alteração para pacientes com placebo. Em estudos de esquizofrenia de curto prazo, doses mais altas de risperidona (8-16 mg/dia) foram associadas a um aumento médio mais alto da frequência cardíaca em comparação com placebo (4-6 batimentos por minuto). Em estudos agrupados de mania aguda controlados por placebo em adultos, houve pequenas diminuições na frequência cardíaca média, semelhantes entre todos os grupos de tratamento.

Nos dois estudos controlados por placebo em crianças e adolescentes com transtorno autista (5 a 16 anos), as alterações médias na frequência cardíaca foram um aumento de 8,4 batimentos por minuto nos grupos RISPERDAL® e 6,5 batimentos por minuto no grupo placebo. Não houve outras alterações notáveis no ECG.

Em um estudo de mania aguda controlado por placebo em crianças e adolescentes (10 a 17 anos), não houve alterações significativas nos parâmetros de ECG, além do efeito de RISPERDAL® para aumentar transitoriamente a frequência de pulso (

Experiência pós-marketing

As seguintes reações adversas foram identificadas durante o uso pós-aprovação da risperidona. Como essas reações são relatadas voluntariamente por uma população de tamanho incerto, nem sempre é possível estimar com segurança sua frequência ou estabelecer uma relação causal com a exposição ao medicamento. Essas reações adversas incluem: alopecia, reação anafilática, angioedema, fibrilação atrial, parada cardiorrespiratória, cetoacidose diabética em pacientes com metabolismo de glicose prejudicado, disgeusia, hipoglicemia, hipotermia, íleo, secreção inadequada de hormônio antidiurético, obstrução intestinal, icterícia, mania, pancreatite, hipófise adenoma, puberdade precoce, embolia pulmonar, prolongamento do intervalo QT, síndrome da apneia do sono, morte súbita, trombocitopenia, púrpura trombocitopênica trombótica, retenção urinária e intoxicação hídrica.

INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS

Interações relacionadas à farmacocinética

dose de RISPERDAL® deve ser ajustada quando usada em combinação com inibidores da enzima CYP2D6 (por exemplo, fluoxetina e paroxetina) e indutores enzimáticos (por exemplo, carbamazepina) [ver Tabela 18 e DOSAGEM E ADMINISTRAÇÃO ]. O ajuste de dose não é recomendado para RISPERDAL® quando coadministrado com ranitidina, cimetidina, amitriptilina ou eritromicina [Tabela 18].

Efeito da risperidona em outras drogas

Lítio

Doses orais repetidas de RISPERDAL® (3 mg duas vezes ao dia) não afetaram a exposição (AUC) ou as concentrações plasmáticas máximas (Cmax) de lítio (n=13). O ajuste da dose de lítio não é recomendado.

Valproato

Doses orais repetidas de RISPERDAL® (4 mg uma vez ao dia) não afetaram a pré-dose ou as concentrações plasmáticas médias e a exposição (AUC) de valproato (1000 mg/dia em três doses divididas) em comparação com placebo (n=21). No entanto, houve um aumento de 20% na concentração plasmática máxima de valproato (Cmax) após a administração concomitante de RISPERDAL®. O ajuste da dose de valproato não é recomendado.

Digoxina

RISPERDAL® (0,25 mg duas vezes ao dia) não apresentou efeito clinicamente relevante na farmacocinética da digoxina. O ajuste de dose para digoxina não é recomendado.

Interações relacionadas à farmacodinâmica

Drogas e álcool de ação central

Devido aos efeitos primários da risperidona no SNC, deve-se ter cautela quando RISPERDAL® é administrado em combinação com outras drogas de ação central e álcool.

Drogas com Efeitos Hipotensores

Devido ao seu potencial para induzir hipotensão, RISPERDAL® pode potencializar os efeitos hipotensores de outros agentes terapêuticos com este potencial.

Agonistas de levodopa e dopamina

RISPERDAL® pode antagonizar os efeitos da levodopa e dos agonistas da dopamina.

Clozapina

A administração crônica de clozapina com RISPERDAL® pode diminuir a depuração da risperidona.

Abuso e Dependência de Drogas

Substância controlada

RISPERDAL® (risperidona) não é uma substância controlada.

Abuso

RISPERDAL® não foi sistematicamente estudado em animais ou humanos por seu potencial de abuso. Embora os ensaios clínicos não tenham revelado qualquer tendência para qualquer comportamento de busca de drogas, essas observações não foram sistemáticas e não é possível prever com base nesta experiência limitada até que ponto um medicamento ativo no SNC será mal utilizado, desviado, e/ou abusado uma vez comercializado. Consequentemente, os pacientes devem ser avaliados cuidadosamente para uma história de abuso de drogas, e tais pacientes devem ser observados atentamente quanto a sinais de uso indevido ou abuso de RISPERDAL® (por exemplo, desenvolvimento de tolerância, aumento da dose, comportamento de busca de drogas).

Dependência

RISPERDAL® não foi sistematicamente estudado em animais ou humanos quanto ao seu potencial de tolerância ou dependência física.

AVISOS

Incluído como parte do PRECAUÇÕES seção.

PRECAUÇÕES

Aumento da mortalidade em pacientes idosos com psicose relacionada à demência

Pacientes idosos com psicose relacionada à demência tratados com medicamentos antipsicóticos apresentam risco aumentado de morte. Análises de 17 estudos controlados por placebo (duração modal de 10 semanas), principalmente em pacientes tomando antipsicóticos atípicos, revelaram um risco de morte em pacientes tratados com drogas entre 1,6 a 1,7 vezes o risco de morte em pacientes tratados com placebo. Ao longo de um estudo controlado típico de 10 semanas, a taxa de morte em pacientes tratados com drogas foi de cerca de 4,5%, em comparação com uma taxa de cerca de 2,6% no grupo placebo. Embora as causas de morte fossem variadas, a maioria das mortes parecia ser de natureza cardiovascular (por exemplo, insuficiência cardíaca, morte súbita) ou infecciosa (por exemplo, pneumonia). Estudos observacionais sugerem que, semelhante aos antipsicóticos atípicos, o tratamento com antipsicóticos convencionais pode aumentar a mortalidade. A extensão em que os achados de aumento da mortalidade em estudos observacionais podem ser atribuídos ao medicamento antipsicótico em oposição a algumas características dos pacientes não é clara.

Em dois dos quatro estudos controlados por placebo em pacientes idosos com psicose relacionada à demência, uma maior incidência de mortalidade foi observada em pacientes tratados com furosemida mais RISPERDAL® quando comparados a pacientes tratados com RISPERDAL® sozinho ou com placebo mais furosemida. Nenhum mecanismo patológico foi identificado para explicar esse achado, e nenhum padrão consistente para a causa da morte foi observado.

RISPERDAL® (risperidona) não é aprovado para o tratamento de psicose relacionada à demência [ver AVISO EM CAIXA ].

Reações Adversas Cerebrovasculares, Incluindo AVC, em Pacientes Idosos com Psicose Relacionada à Demência

Reações adversas cerebrovasculares (por exemplo, acidente vascular cerebral, ataque isquêmico transitório), incluindo fatalidades, foram relatadas em pacientes (idade média de 85 anos; intervalo 73-97) em estudos com risperidona em pacientes idosos com psicose relacionada à demência. Em estudos controlados com placebo, houve uma incidência significativamente maior de eventos adversos cerebrovasculares em pacientes tratados com risperidona em comparação com pacientes tratados com placebo. RISPERDAL® não está aprovado para o tratamento de pacientes com psicose relacionada à demência. [Vejo AVISO EM CAIXA e Aumento da Mortalidade em Pacientes Idosos com Psicose Relacionada à Demência ]

Síndrome maligna neuroléptica

Drogas antipsicóticas, incluindo RISPERDAL®, podem causar um complexo de sintomas potencialmente fatal conhecido como Síndrome Neuroléptica Maligna (SNM). As manifestações clínicas da SNM incluem hiperpirexia, rigidez muscular, estado mental alterado e instabilidade autonômica (pulso ou pressão arterial irregulares, taquicardia, diaforese e arritmia cardíaca). Sinais adicionais podem incluir creatinofosfoquinase elevada (CPK), mioglobinúria, rabdomiólise e insuficiência renal aguda.

A avaliação diagnóstica de pacientes com esta síndrome é complicada. Ao chegar a um diagnóstico, é importante identificar os casos em que a apresentação clínica inclui tanto doença médica grave (por exemplo, pneumonia, infecção sistêmica, etc.) quanto sinais e sintomas extrapiramidais (SEP) não tratados ou tratados inadequadamente. Outras considerações importantes no diagnóstico diferencial incluem toxicidade anticolinérgica central, insolação, febre medicamentosa e patologia primária do sistema nervoso central.

manejo da SNM deve incluir: (1) descontinuação imediata de drogas antipsicóticas e outras drogas não essenciais à terapia concomitante; (2) tratamento sintomático intensivo e acompanhamento médico; e (3) tratamento de quaisquer problemas médicos graves concomitantes para os quais estejam disponíveis tratamentos específicos. Não existe um acordo geral sobre regimes de tratamento farmacológico específico para SNM não complicada.

Se um paciente necessitar de tratamento medicamentoso antipsicótico após a recuperação da SNM, a potencial reintrodução da terapia medicamentosa deve ser cuidadosamente considerada. O paciente deve ser cuidadosamente monitorado, uma vez que foram relatadas recorrências de SNM.

Discinesia tardia

Uma síndrome de movimentos discinéticos involuntários e potencialmente irreversíveis pode se desenvolver em pacientes tratados com drogas antipsicóticas. Acredita-se que o risco de desenvolver discinesia tardia e a probabilidade de que se torne irreversível aumente à medida que a duração do tratamento e a dose cumulativa total de drogas antipsicóticas administradas ao paciente aumentam. No entanto, a síndrome pode se desenvolver, embora muito menos comumente, após períodos de tratamento relativamente breves com doses baixas.

Não há tratamento conhecido para casos estabelecidos de discinesia tardia, embora a síndrome possa regredir, parcial ou completamente, se o tratamento antipsicótico for retirado. O tratamento antipsicótico, no entanto, pode suprimir (ou suprimir parcialmente) os sinais e sintomas da síndrome e, assim, pode mascarar o processo subjacente. O efeito que a supressão sintomática tem sobre o curso a longo prazo da síndrome é desconhecido.

Dadas essas considerações, prescreva RISPERDAL® da maneira mais provável de minimizar a ocorrência de discinesia tardia. O tratamento antipsicótico crônico geralmente deve ser reservado para pacientes que sofrem de uma doença crônica que: (1) responde a medicamentos antipsicóticos e (2) para os quais tratamentos alternativos igualmente eficazes, mas potencialmente menos prejudiciais, não estão disponíveis ou são apropriados. Em pacientes que necessitam de tratamento crônico, deve-se buscar a menor dose e a menor duração do tratamento que produza uma resposta clínica satisfatória. A necessidade de continuação do tratamento deve ser reavaliada periodicamente.

Se surgirem sinais e sintomas de discinesia tardia em um paciente tratado com RISPERDAL®, considere a descontinuação do medicamento. No entanto, alguns pacientes podem necessitar de tratamento com RISPERDAL® apesar da presença da síndrome.

Alterações metabólicas

Os antipsicóticos atípicos têm sido associados a alterações metabólicas que podem aumentar o risco cardiovascular/cerebrovascular. Essas alterações metabólicas incluem hiperglicemia, dislipidemia e ganho de peso corporal. Embora todos os medicamentos da classe tenham demonstrado produzir algumas alterações metabólicas, cada medicamento tem seu próprio perfil de risco específico.

Hiperglicemia e Diabetes Mellitus

Hiperglicemia e diabetes mellitus, em alguns casos extremos e associados a cetoacidose ou coma hiperosmolar ou morte, foram relatados em pacientes tratados com antipsicóticos atípicos, incluindo RISPERDAL®. A avaliação da relação entre o uso de antipsicóticos atípicos e anormalidades da glicose é complicada pela possibilidade de um risco aumentado de diabetes mellitus em pacientes com esquizofrenia e o aumento da incidência de diabetes mellitus na população em geral. Dados esses fatores de confusão, a relação entre o uso de antipsicóticos atípicos e eventos adversos relacionados à hiperglicemia não é completamente compreendida. No entanto, estudos epidemiológicos sugerem um risco aumentado de eventos adversos relacionados à hiperglicemia emergente do tratamento em pacientes tratados com antipsicóticos atípicos. Estimativas precisas de risco para eventos adversos relacionados à hiperglicemia em pacientes tratados com antipsicóticos atípicos não estão disponíveis.

Pacientes com diagnóstico estabelecido de diabetes mellitus que iniciaram antipsicóticos atípicos, incluindo RISPERDAL®, devem ser monitorados regularmente quanto à piora do controle glicêmico. Pacientes com fatores de risco para diabetes mellitus (p. Qualquer paciente tratado com antipsicóticos atípicos, incluindo RISPERDAL®, deve ser monitorado quanto a sintomas de hiperglicemia, incluindo polidipsia, poliúria, polifagia e fraqueza. Pacientes que desenvolvem sintomas de hiperglicemia durante o tratamento com antipsicóticos atípicos, incluindo RISPERDAL®, devem ser submetidos a teste de glicemia em jejum. Em alguns casos, a hiperglicemia foi resolvida quando o antipsicótico atípico, incluindo RISPERDAL®, foi descontinuado; entretanto, alguns pacientes necessitaram de continuação do tratamento antidiabético apesar da descontinuação de RISPERDAL®.

Os dados agrupados de três estudos duplo-cegos de esquizofrenia controlados por placebo e quatro estudos duplo-cegos de monoterapia bipolar controlados por placebo são apresentados na Tabela 2.

Em estudos controlados e não controlados de longo prazo, RISPERDAL® foi associado a uma alteração média na glicose de +2,8 mg/dL na Semana 24 (n=151) e +4,1 mg/dL na Semana 48 (n=50).

Dados do estudo controlado por placebo de 3 a 6 semanas em crianças e adolescentes com esquizofrenia (13-17 anos de idade), mania bipolar (10-17 anos de idade) ou transtorno autista (5 a 17 anos de idade) são apresentados na Tabela 3.

Em estudos pediátricos de extensão aberta, não controlados e de longo prazo, RISPERDAL® foi associado a uma alteração média na glicemia de jejum de +5,2 mg/dL na Semana 24 (n=119).

Dislipidemia

Alterações indesejáveis nos lipídios foram observadas em pacientes tratados com antipsicóticos atípicos.

Dados agrupados de 7 estudos controlados por placebo, de 3 a 8 semanas, de dose fixa ou flexível em indivíduos adultos com esquizofrenia ou mania bipolar são apresentados na Tabela 4.

Em estudos controlados e não controlados de longo prazo, RISPERDAL® foi associado a uma alteração média em (a) colesterol sem jejum de +4,4 mg/dL na Semana 24 (n=231) e +5,5 mg/dL na Semana 48 ( n=86); e (b) triglicerídeos sem jejum de +19,9 mg/dL na Semana 24 (n=52).

Dados agrupados de 3 estudos de dose fixa, controlados por placebo, de 3 a 6 semanas, em crianças e adolescentes com esquizofrenia (13-17 anos), mania bipolar (10-17 anos) ou transtorno autista (5 -17 anos) são apresentados na Tabela 5.

Em estudos pediátricos de extensão aberta, não controlados e de longo prazo, RISPERDAL® foi associado a uma alteração média no (a) colesterol em jejum de +2,1 mg/dL na Semana 24 (n=114); (b) LDL em jejum de -0,2 mg/dL na Semana 24 (n=103); (c) HDL em jejum de +0,4 mg/dL na Semana 24 (n=103); e (d) triglicerídeos em jejum de +6,8 mg/dL na Semana 24 (n=120).

Ganho de peso

O ganho de peso foi observado com o uso de antipsicótico atípico. Recomenda-se a monitorização clínica do peso.

Dados sobre alterações médias no peso corporal e a proporção de indivíduos que atendem a um critério de ganho de peso de 7% ou mais do peso corporal de 7 estudos controlados por placebo, de 3 a 8 semanas, de dose fixa ou flexível em indivíduos adultos com esquizofrenia ou mania bipolar são apresentados na Tabela 6.

Em estudos controlados e não controlados de longo prazo, RISPERDAL® foi associado a uma alteração média no peso de +4,3 kg na Semana 24 (n=395) e +5,3 kg na Semana 48 (n=203).

Dados sobre alterações médias no peso corporal e a proporção de indivíduos que atendem ao critério de ganho ≥ 7% no peso corporal de nove estudos de dose fixa controlados por placebo, de 3 a 8 semanas, em crianças e adolescentes com esquizofrenia (13-17 anos de idade), mania bipolar (10-17 anos de idade), transtorno autista (5-17 anos de idade) ou outros transtornos psiquiátricos (5-17 anos de idade) são apresentados na Tabela 7.

Em estudos pediátricos de extensão aberta, não controlados e de longo prazo, RISPERDAL® foi associado a uma alteração média no peso de +5,5 kg na Semana 24 (n=748) e +8,0 kg na Semana 48 (n=242).

Em um estudo de extensão aberto de longo prazo em pacientes adolescentes com esquizofrenia, o aumento de peso foi relatado como um evento adverso emergente do tratamento em 14% dos pacientes. Em 103 pacientes adolescentes com esquizofrenia, um aumento médio de 9,0 kg foi observado após 8 meses de tratamento com RISPERDAL®. A maior parte desse aumento foi observada nos primeiros 6 meses. Os percentis médios no início do estudo e 8 meses, respectivamente, foram 56 e 72 para peso, 55 e 58 para altura e 51 e 71 para índice de massa corporal.

Em estudos abertos de longa duração (estudos em pacientes com transtorno autista ou outros transtornos psiquiátricos), foi observado um aumento médio de 7,5 kg após 12 meses de tratamento com RISPERDAL®, que foi maior do que o ganho de peso normal esperado (aproximadamente 3 até 3,5 kg por ano ajustado para a idade, com base em dados normativos dos Centros de Controle e Prevenção de Doenças). A maior parte desse aumento ocorreu nos primeiros 6 meses de exposição ao RISPERDAL®. Os percentis médios no início e 12 meses, respectivamente, foram 49 e 60 para peso, 48 e 53 para altura e 50 e 62 para índice de massa corporal.

Em um estudo controlado por placebo de 3 semanas em crianças e adolescentes com episódios maníacos agudos ou mistos de transtorno bipolar I, os aumentos no peso corporal foram maiores nos grupos RISPERDAL® do que no grupo placebo, mas não relacionados à dose (1,90 kg em o grupo RISPERDAL® 0,5-2,5 mg, 1,44 kg no grupo RISPERDAL® 3-6 mg e 0,65 kg no grupo placebo). Uma tendência semelhante foi observada na mudança média da linha de base no índice de massa corporal.

Ao tratar pacientes pediátricos com RISPERDAL® para qualquer indicação, o ganho de peso deve ser avaliado em relação ao esperado com crescimento normal.

Hiperprolactinemia

Assim como outras drogas que antagonizam os receptores D2 da dopamina, RISPERDAL® eleva os níveis de prolactina e a elevação persiste durante a administração crônica. RISPERDAL® está associado a níveis mais elevados de elevação da prolactina do que outros agentes antipsicóticos.

hiperprolactinemia pode suprimir o GnRH hipotalâmico, resultando em secreção reduzida de gonadotrofina hipofisária. Isso, por sua vez, pode inibir a função reprodutiva, prejudicando a esteroidogênese gonadal em pacientes do sexo feminino e masculino. Galactorreia, amenorreia, ginecomastia e impotência foram relatadas em pacientes recebendo compostos que aumentam a prolactina. A hiperprolactinemia de longa duração quando associada ao hipogonadismo pode levar à diminuição da densidade óssea em indivíduos do sexo feminino e masculino.

Experimentos em cultura de tecidos indicam que aproximadamente um terço dos cânceres de mama humanos são dependentes de prolactina in vitro, um fator de potencial importância se a prescrição desses medicamentos for contemplada em uma paciente com câncer de mama previamente detectado. Um aumento na glândula pituitária, glândula mamária e neoplasia de células das ilhotas pancreáticas (adenocarcinomas mamários, adenomas pituitários e pancreáticos) foi observado nos estudos de carcinogenicidade da risperidona realizados em camundongos e ratos [ver Toxicologia não clínica ]. Nem os estudos clínicos nem os estudos epidemiológicos realizados até o momento mostraram associação entre a administração crônica dessa classe de medicamentos e a tumorigênese em humanos; a evidência disponível é considerada muito limitada para ser conclusiva neste momento.

Hipotensão ortostática

RISPERDAL® pode induzir hipotensão ortostática associada a tontura, taquicardia e, em alguns pacientes, síncope, especialmente durante o período inicial de titulação da dose, provavelmente refletindo suas propriedades antagônicas alfa-adrenérgicas. Síncope foi relatada em 0,2% (6/2607) dos pacientes tratados com RISPERDAL® em estudos de Fase 2 e 3 em adultos com esquizofrenia. O risco de hipotensão ortostática e síncope pode ser minimizado limitando a dose inicial a 2 mg total (uma vez ao dia ou 1 mg duas vezes ao dia) em adultos normais e 0,5 mg duas vezes ao dia em idosos e pacientes com insuficiência renal ou hepática [ver DOSAGEM E ADMINISTRAÇÃO ]. O monitoramento dos sinais vitais ortostáticos deve ser considerado em pacientes para os quais isso é motivo de preocupação. Uma redução da dose deve ser considerada se ocorrer hipotensão. RISPERDAL® deve ser usado com cuidado especial em pacientes com doença cardiovascular conhecida (história de infarto do miocárdio ou isquemia, insuficiência cardíaca ou anormalidades de condução), doença cerebrovascular e condições que predisponham os pacientes à hipotensão, por exemplo, desidratação e hipovolemia. Hipotensão clinicamente significativa foi observada com o uso concomitante de RISPERDAL® e medicação anti-hipertensiva.

Leucopenia, neutropenia e agranulocitose

Efeito de classe

Em ensaios clínicos e/ou experiência pós-comercialização, eventos de leucopenia/neutropenia foram relatados temporariamente relacionados a agentes antipsicóticos, incluindo RISPERDAL®. Agranulocitose também foi relatada.

Possíveis fatores de risco para leucopenia/neutropenia incluem baixa contagem de glóbulos brancos (WBC) pré-existente e história de leucopenia/neutropenia induzida por drogas. Pacientes com história de leucócitos baixos clinicamente significativos ou leucopenia/neutropenia induzida por drogas devem ter seu hemograma completo monitorado frequentemente durante os primeiros meses de terapia e a descontinuação de RISPERDAL® deve ser considerada ao primeiro sinal de uma declínio clinicamente significativo no WBC na ausência de outros fatores causais.

Pacientes com neutropenia clinicamente significativa devem ser cuidadosamente monitorados quanto a febre ou outros sintomas ou sinais de infecção e tratados imediatamente se tais sintomas ou sinais ocorrerem. Pacientes com neutropenia grave (contagem absoluta de neutrófilos

Potencial para comprometimento cognitivo e motor

sonolência foi uma reação adversa comumente relatada associada ao tratamento com RISPERDAL®, especialmente quando verificada por questionamento direto aos pacientes. Essa reação adversa está relacionada à dose e, em um estudo utilizando uma lista de verificação para detectar eventos adversos, 41% dos pacientes com altas doses (RISPERDAL® 16 mg/dia) relataram sonolência em comparação com 16% dos pacientes que receberam placebo.

O questionamento direto é mais sensível para detectar eventos adversos do que o relato espontâneo, pelo qual 8% dos pacientes com RISPERDAL® 16 mg/dia e 1% dos pacientes placebo relataram sonolência como reação adversa. Como RISPERDAL® tem o potencial de prejudicar o julgamento, o pensamento ou as habilidades motoras, os pacientes devem ser alertados sobre a operação de máquinas perigosas, incluindo automóveis, até que tenham certeza razoável de que a terapia com RISPERDAL® não os afeta adversamente.

Convulsões

Durante os testes de pré-comercialização em pacientes adultos com esquizofrenia, ocorreram convulsões em 0,3% (9/2.607) dos pacientes tratados com RISPERDAL®, dois em associação com hiponatremia. RISPERDAL® deve ser usado com cautela em pacientes com histórico de convulsões.

Disfagia

A dismotilidade esofágica e a aspiração têm sido associadas ao uso de drogas antipsicóticas. A pneumonia aspirativa é uma causa comum de morbidade e mortalidade em pacientes com demência de Alzheimer avançada. RISPERDAL® e outros medicamentos antipsicóticos devem ser usados com cautela em pacientes com risco de pneumonia por aspiração. [Vejo AVISO EM CAIXA e Aumento da Mortalidade em Pacientes Idosos com Psicose Relacionada à Demência ]

Priapismo

Priapismo foi relatado durante a vigilância pós-comercialização. Priapismo grave pode exigir intervenção cirúrgica.

Regulação da temperatura corporal

interrupção da regulação da temperatura corporal tem sido atribuída a agentes antipsicóticos. Tanto a hipertermia quanto a hipotermia foram relatadas em associação com o uso oral de RISPERDAL®. Recomenda-se cautela ao prescrever para pacientes que serão expostos a temperaturas extremas.

Pacientes com Fenilcetonúria

Informe os pacientes que RISPERDAL® M-TAB® comprimidos de desintegração oral contém fenilalanina. A fenilalanina é um componente do aspartame. Cada comprimido de desintegração oral de 4 mg de RISPERDAL® M-TAB® contém 0,84 mg de fenilalanina; cada comprimido de desintegração oral de 3 mg de RISPERDAL® MTAB® contém 0,63 mg de fenilalanina; cada comprimido de desintegração oral de 2 mg de RISPERDAL® M-TAB® contém 0,42 mg de fenilalanina; cada comprimido de desintegração oral de 1 mg de RISPERDAL® M-TAB® contém 0,28 mg de fenilalanina; e cada comprimido de desintegração oral de 0,5 mg de RISPERDAL® M-TAB® contém 0,14 mg de fenilalanina.

Toxicologia não clínica

Carcinogênese, Mutagênese, Prejuízo da Fertilidade

Carcinogênese

Estudos de carcinogenicidade foram realizados em camundongos albinos suíços e ratos Wistar. A risperidona foi administrada na dieta em doses de 0,63 mg/kg, 2,5 mg/kg e 10 mg/kg por 18 meses para camundongos e por 25 meses para ratos. Essas doses são equivalentes a aproximadamente 2, 9 e 38 vezes a dose humana máxima recomendada (MRHD) para esquizofrenia de 16 mg/dia com base em mg/kg ou 0,2, 0,75 e 3 vezes a MRHD (camundongos) ou 0,4, 1,5 e 6 vezes a MRHD (ratos) com base em mg/m² de superfície corporal. A dose máxima tolerada não foi alcançada em camundongos machos. Houve aumentos estatisticamente significativos nos adenomas da glândula pituitária, adenomas do pâncreas endócrino e adenocarcinomas da glândula mamária. A tabela abaixo resume os múltiplos da dose humana em mg/m² (mg/kg) em que esses tumores ocorreram.

Fármacos antipsicóticos demonstraram elevar cronicamente os níveis de prolactina em roedores. Os níveis séricos de prolactina não foram medidos durante os estudos de carcinogenicidade da risperidona; entretanto, medições durante estudos de toxicidade subcrônica mostraram que a risperidona elevou os níveis séricos de prolactina 5-6 vezes em camundongos e ratos nas mesmas doses usadas nos estudos de carcinogenicidade. Um aumento de neoplasias mamárias, hipofisárias e de pâncreas endócrino foi encontrado em roedores após administração crônica de outros medicamentos antipsicóticos e é considerado mediado por prolactina. A relevância para o risco humano dos achados de tumores endócrinos mediados por prolactina em roedores é desconhecida [ver AVISOS E PRECAUÇÕES ].

Mutagênese

Nenhuma evidência de potencial mutagênico ou clastogênico para a risperidona foi encontrada no teste de mutação do gene de Ames, no ensaio de linfoma de camundongo, no ensaio in vitro de reparo de DNA de hepatócitos de rato, no teste de micronúcleo in vivo em camundongos, no teste letal recessivo ligado ao sexo em Drosophila , ou o teste de aberração cromossômica em linfócitos humanos ou células de ovário de hamster chinês.

Prejuízo da Fertilidade

risperidona (0,16 a 5 mg/kg) demonstrou prejudicar o acasalamento, mas não a fertilidade, em ratos Wistar em três estudos reprodutivos (dois Segmento I e um estudo multigeracional) em doses de 0,1 a 3 vezes a dose humana máxima recomendada (MRHD) em uma base de área de superfície corporal em mg/m². O efeito parecia estar nas fêmeas, uma vez que o comportamento de acasalamento prejudicado não foi observado no estudo do Segmento I, no qual apenas os machos foram tratados. Em um estudo subcrônico em cães Beagle no qual a risperidona foi administrada por via oral em doses de 0,31 a 5 mg/kg, a motilidade e a concentração dos espermatozóides foram diminuídas em doses de 0,6 a 10 vezes a MRHD com base em mg/m² de área de superfície corporal. Também foram observadas diminuições relacionadas à dose na testosterona sérica nas mesmas doses. Os parâmetros séricos de testosterona e esperma recuperaram parcialmente, mas permaneceram diminuídos após a interrupção do tratamento. Uma dose sem efeito não pôde ser determinada em ratos ou cães.

Uso em populações específicas

Gravidez

Gravidez Categoria C

Resumo do risco

Não foram realizados estudos adequados e bem controlados com RISPERDAL 1mg em mulheres grávidas. Recém-nascidos expostos a medicamentos antipsicóticos (incluindo RISPERDAL®) durante o terceiro trimestre de gravidez estão em risco de sintomas extrapiramidais e/ou de abstinência após o parto. Não houve aumento na incidência de malformações em estudos embriofetais em ratos e coelhos em 0,4-6 vezes MHRD. O aumento da mortalidade dos filhotes foi observado em todas as doses em estudos peripós-natais em ratos. RISPERDAL® deve ser usado durante a gravidez somente se o benefício potencial justificar o risco potencial para o feto.

Considerações Clínicas

Reações Adversas Fetais/Neonatais

Monitorar recém-nascidos que apresentem sintomas extrapiramidais ou de abstinência. Alguns neonatos se recuperam em horas ou dias sem tratamento específico; outros podem requerer hospitalização prolongada.

Dados

Dados humanos

Houve relatos de agitação, hipertonia, hipotonia, tremor, sonolência, desconforto respiratório e distúrbio alimentar em recém-nascidos após exposição in utero a antipsicóticos no terceiro trimestre. Essas complicações têm variado em gravidade; enquanto em alguns casos os sintomas foram autolimitados, em outros os neonatos necessitaram de suporte em unidade de terapia intensiva e hospitalização prolongada.

Houve um relato de um caso de agenesia do corpo caloso em uma criança exposta à risperidona in utero. A relação causal com a terapia com RISPERDAL® é desconhecida.

Dados de animais

potencial teratogênico da risperidona foi estudado em três estudos do Segmento II em ratos Sprague-Dawley e Wistar (0,63-10 mg/kg ou 0,4 a 6 vezes a dose humana máxima recomendada [MRHD] com base em mg/m² de área de superfície corporal) e em um estudo do Segmento II em coelhos da Nova Zelândia (0,31-5 mg/kg ou 0,4 a 6 vezes a MRHD com base em mg/m² de área de superfície corporal). Não houve efeitos teratogênicos na prole de ratos ou coelhos que receberam 0,4 a 6 vezes o MRHD com base em mg/m² de área de superfície corporal. Em três estudos reprodutivos em ratos (dois do Segmento III e um estudo multigeracional), houve um aumento nas mortes de filhotes durante os primeiros 4 dias de lactação com doses de 0,16-5 mg/kg ou 0,1 a 3 vezes a MRHD em um mg/ m² base de área de superfície corporal. Não se sabe se essas mortes foram devidas a um efeito direto sobre os fetos ou filhotes ou a efeitos nas mães.

Não houve dose sem efeito para aumento da mortalidade de filhotes de rato. Em um estudo do Segmento III, houve um aumento em filhotes de ratos natimortos com uma dose de 2,5 mg/kg ou 1,5 vezes a MRHD com base em mg/m² de área de superfície corporal. Em um estudo de adoção cruzada em ratos Wistar, foram observados efeitos tóxicos sobre o feto ou filhotes, evidenciados por uma diminuição no número de filhotes vivos e um aumento no número de filhotes mortos ao nascimento (Dia 0), e uma diminuição no peso ao nascer em filhotes de mães tratadas com drogas. Além disso, houve um aumento nas mortes no Dia 1 entre os filhotes de mães tratadas com drogas, independentemente de os filhotes terem ou não sido criados de forma cruzada. A risperidona também pareceu prejudicar o comportamento materno nos filhotes que o ganho de peso corporal e a sobrevivência (do dia 1 ao 4 da lactação) foram reduzidos em filhotes nascidos para controle, mas criados por mães tratadas com drogas. Todos esses efeitos foram observados com uma dose de risperidona testada, ou seja, 5 mg/kg ou 3 vezes a MRHD com base em mg/m² de área de superfície corporal.

transferência placentária de risperidona ocorre em filhotes de ratos.

Trabalho e entrega

O efeito de RISPERDAL® no trabalho de parto e parto em humanos é desconhecido.

Mães que amamentam

Risperidona e 9-hidroxirisperidona estão presentes no leite materno humano. Devido ao potencial de reações adversas graves em lactentes com a risperidona, deve-se decidir entre descontinuar a amamentação ou descontinuar o medicamento, levando em consideração a importância do medicamento para a mãe.

Uso Pediátrico

Indicações pediátricas aprovadas

Esquizofrenia

A eficácia e segurança de RISPERDAL® no tratamento da esquizofrenia foram demonstradas em 417 adolescentes, com idades entre 13 e 17 anos, em dois estudos controlados duplo-cegos de curto prazo (6 e 8 semanas, respectivamente). INDICAÇÕES E USO , REAÇÕES ADVERSAS , e Estudos clínicos ]. Informações adicionais de segurança e eficácia também foram avaliadas em um estudo de extensão aberto de longo prazo (6 meses) em 284 desses pacientes adolescentes com esquizofrenia.

segurança e eficácia de RISPERDAL® em crianças com menos de 13 anos de idade com esquizofrenia não foram estabelecidas.

Transtorno Bipolar I

A eficácia e segurança de RISPERDAL® no tratamento de curto prazo de episódios maníacos agudos ou mistos associados ao Transtorno Bipolar I em 169 pacientes crianças e adolescentes, com idades entre 10 e 17 anos, foram demonstrados em um estudo duplo-cego, controlado por placebo, 3 -semana de teste [ver INDICAÇÕES E USO , REAÇÕES ADVERSAS , e Estudos clínicos ].

A segurança e eficácia de RISPERDAL® em crianças com menos de 10 anos de idade com transtorno bipolar não foram estabelecidas.

Transtorno Autista

A eficácia e a segurança de RISPERDAL® no tratamento da irritabilidade associada ao transtorno autista foram estabelecidas em dois estudos de 8 semanas, duplo-cegos, controlados por placebo em 156 crianças e pacientes adolescentes, com idades entre 5 e 16 anos [ver INDICAÇÕES E USO , REAÇÕES ADVERSAS e Estudos clínicos ]. Informações de segurança adicionais também foram avaliadas em um estudo de longo prazo em pacientes com transtorno autista, ou em estudos de curto e longo prazo em mais de 1.200 pacientes pediátricos com transtornos psiquiátricos que não transtorno autista, esquizofrenia ou mania bipolar que eram de idade e peso, e que receberam doses semelhantes de RISPERDAL® como pacientes tratados para irritabilidade associada ao transtorno autista.

Um terceiro estudo foi um estudo de 6 semanas, multicêntrico, randomizado, duplo-cego, controlado por placebo, de dose fixa para avaliar a eficácia e segurança de uma dose de risperidona menor do que a recomendada em indivíduos de 5 a 17 anos de idade com transtorno autista e irritabilidade associada e sintomas comportamentais relacionados. Havia duas doses fixas de risperidona baseadas no peso (dose alta e dose baixa). A dose alta foi de 1,25 mg por dia para pacientes com peso de 20 a 45 kg. A dose baixa foi de 0,125 mg por dia para pacientes com peso de 20 a 45 kg. O estudo demonstrou a eficácia da risperidona em altas doses, mas não demonstrou eficácia para risperidona em baixas doses.

Reações Adversas em Pacientes Pediátricos

Discinesia tardia

Em ensaios clínicos em 1.885 crianças e adolescentes tratados com RISPERDAL®, 2 (0,1%) pacientes apresentaram discinesia tardia, que se resolveu com a descontinuação do tratamento com RISPERDAL® [ver também AVISOS E PRECAUÇÕES ].

Ganho de peso

Foi observado ganho de peso em crianças e adolescentes durante o tratamento com RISPERDAL®. A monitorização clínica do peso é recomendada durante o tratamento.

Os dados derivam de estudos controlados por placebo de curto prazo e estudos não controlados de longo prazo em pacientes pediátricos (idades de 5 a 17 anos) com esquizofrenia, transtorno bipolar, transtorno autista ou outros transtornos psiquiátricos. Nos estudos de curto prazo (3 a 8 semanas), o ganho de peso médio para pacientes tratados com RISPERDAL® foi de 2 kg, comparado a 0,6 kg para pacientes tratados com placebo. Nesses estudos, aproximadamente 33% do grupo RISPERDAL® teve ganho de peso > 7%, comparado a 7% no grupo placebo. Em estudos pediátricos abertos, não controlados e de longo prazo, o ganho de peso médio foi de 5,5 kg na semana 24 e 8 kg na semana 48 [ver AVISOS E PRECAUÇÕES e REAÇÕES ADVERSAS ].

Sonolência

sonolência foi frequentemente observada em ensaios clínicos controlados com placebo de pacientes pediátricos com transtorno autista. A maioria dos casos foi de gravidade leve ou moderada. Esses eventos foram mais frequentemente de início precoce com pico de incidência ocorrendo durante as primeiras duas semanas de tratamento e transitórios com duração média de 16 dias. A sonolência foi a reação adversa mais comumente observada no ensaio clínico de transtorno bipolar em crianças e adolescentes, bem como nos ensaios de esquizofrenia em adolescentes. Como foi observado nos estudos sobre o transtorno autista, essas reações adversas foram mais frequentemente de início precoce e de duração transitória [ver REAÇÕES ADVERSAS ]. Pacientes com sonolência persistente podem se beneficiar de uma mudança no regime de dosagem [ver DOSAGEM E ADMINISTRAÇÃO ].

Hiperprolactinemia

RISPERDAL® demonstrou elevar os níveis de prolactina em crianças e adolescentes, bem como em adultos [ver AVISOS E PRECAUÇÕES ]. Em estudos duplo-cegos, controlados por placebo, com duração de até 8 semanas em crianças e adolescentes (5 a 17 anos) com transtorno autista ou transtornos psiquiátricos que não transtorno autista, esquizofrenia ou mania bipolar, 49% dos pacientes que receberam Risperdal ® apresentou níveis elevados de prolactina em comparação com 2% dos pacientes que receberam placebo. Da mesma forma, em estudos controlados por placebo em crianças e adolescentes (10 a 17 anos) com transtorno bipolar, ou adolescentes (13 a 17 anos) com esquizofrenia, 82-87% dos pacientes que receberam RISPERDAL® apresentaram níveis elevados de prolactina em comparação para 3-7% dos pacientes com placebo. Os aumentos foram dependentes da dose e geralmente maiores nas mulheres do que nos homens em todas as indicações.

Em estudos clínicos em 1.885 crianças e adolescentes, galactorreia foi relatada em 0,8% dos pacientes tratados com RISPERDAL® e ginecomastia foi relatada em 2,3% dos pacientes tratados com RISPERDAL®.

Crescimento e maturação sexual

Os efeitos a longo prazo de RISPERDAL® no crescimento e maturação sexual não foram totalmente avaliados em crianças e adolescentes.

Estudos de Animais Juvenis

Cães juvenis foram tratados por 40 semanas com doses de risperidona oral de 0,31, 1,25 ou 5 mg/kg/dia. Observaram-se diminuição do comprimento e densidade óssea, com uma dose sem efeito de 0,31 mg/kg/dia. Esta dose produziu níveis plasmáticos (AUC) de risperidona mais seu metabólito ativo paliperidona (9-hidroxi-risperidona) que foram semelhantes aos de crianças e adolescentes que receberam a dose humana máxima recomendada (MRHD) de 6 mg/dia. Além disso, um atraso na maturação sexual foi observado em todas as doses em machos e fêmeas. Os efeitos acima mostraram pouca ou nenhuma reversibilidade em mulheres após um período de recuperação de 12 semanas sem drogas.

Em um estudo no qual ratos juvenis foram tratados com risperidona oral dos dias 12 a 50 de idade, observou-se um comprometimento reversível do desempenho em um teste de aprendizado e memória, apenas em fêmeas, com uma dose sem efeito de 0,63 mg/kg /dia. Esta dose produziu níveis plasmáticos (AUC) de risperidona mais paliperidona cerca de metade dos observados em humanos no MRHD. Nenhum outro efeito consistente no desenvolvimento neurocomportamental ou reprodutivo foi observado até a dose testável mais alta (1,25 mg/kg/dia). Esta dose produziu níveis plasmáticos (AUC) de risperidona mais paliperidona que foram cerca de dois terços dos observados em humanos no MRHD.

Uso Geriátrico

Os estudos clínicos de RISPERDAL® no tratamento da esquizofrenia não incluíram um número suficiente de pacientes com 65 anos ou mais para determinar se eles respondem diferentemente dos pacientes mais jovens. Outras experiências clínicas relatadas não identificaram diferenças nas respostas entre pacientes idosos e mais jovens. Em geral, uma dose inicial mais baixa é recomendada para um paciente idoso, refletindo uma diminuição da depuração farmacocinética em idosos, bem como uma maior frequência de diminuição da função hepática, renal ou cardíaca e de doença concomitante ou outra terapia medicamentosa. FARMACOLOGIA CLÍNICA e DOSAGEM E ADMINISTRAÇÃO ]. Embora os pacientes idosos apresentem maior tendência à hipotensão ortostática, seu risco em idosos pode ser minimizado limitando a dose inicial a 0,5 mg duas vezes ao dia, seguida de titulação cuidadosa [ver AVISOS E PRECAUÇÕES ]. O monitoramento dos sinais vitais ortostáticos deve ser considerado em pacientes para os quais isso é motivo de preocupação.

Este fármaco é substancialmente excretado pelos rins, e o risco de reações tóxicas a este fármaco pode ser maior em pacientes com função renal comprometida. Como os pacientes idosos são mais propensos a ter função renal diminuída, deve-se ter cuidado na seleção da dose e pode ser útil monitorar a função renal [ver DOSAGEM E ADMINISTRAÇÃO ].

Insuficiência renal

Em pacientes com doença renal moderada a grave (Clcr 59 a 15 mL/min), a depuração da soma de risperidona e seu metabólito ativo diminuiu 60%, em comparação com indivíduos jovens e saudáveis. As doses de RISPERDAL® devem ser reduzidas em pacientes com doença renal [ver DOSAGEM E ADMINISTRAÇÃO ].

Insuficiência hepática

Embora a farmacocinética da risperidona em indivíduos com doença hepática tenha sido comparável à de indivíduos jovens saudáveis, a fração livre média de risperidona no plasma aumentou cerca de 35% devido à diminuição da concentração de albumina e α1-glicoproteína ácida. As doses de RISPERDAL® devem ser reduzidas em pacientes com doença hepática [ver DOSAGEM E ADMINISTRAÇÃO ].

Pacientes com doença de Parkinson ou demência de corpos de Lewy

Pacientes com doença de Parkinson ou demência com corpos de Lewy podem apresentar aumento da sensibilidade ao RISPERDAL®. As manifestações podem incluir confusão, obnubilação, instabilidade postural com quedas frequentes, sintomas extrapiramidais e características clínicas consistentes com síndrome neuroléptica maligna.

SOBREDOSAGEM

Experiência Humana

A experiência pré-comercialização incluiu oito notificações de superdosagem aguda de RISPERDAL® com doses estimadas variando de 20 a 300 mg e nenhuma fatalidade. Em geral, os sinais e sintomas relatados foram aqueles decorrentes de um exagero dos efeitos farmacológicos conhecidos da droga, ou seja, sonolência e sedação, taquicardia e hipotensão e sintomas extrapiramidais. Um caso, envolvendo uma overdose estimada de 240 mg, foi associado a hiponatremia, hipocalemia, QT prolongado e QRS alargado. Outro caso, envolvendo uma overdose estimada de 36 mg, foi associado a uma convulsão.

experiência pós-comercialização inclui relatos de superdosagem aguda de RISPERDAL®, com doses estimadas de até 360 mg. Em geral, os sinais e sintomas mais frequentemente relatados são aqueles decorrentes de um exagero dos efeitos farmacológicos conhecidos da droga, ou seja, sonolência, sedação, taquicardia, hipotensão e sintomas extrapiramidais. Outras reações adversas relatadas desde a introdução no mercado relacionadas à superdosagem de RISPERDAL® incluem intervalo QT prolongado e convulsões. Torsade de pointes foi relatada em associação com superdosagem combinada de RISPERDAL® e paroxetina.

Gerenciamento de superdosagem

Para obter as informações mais atualizadas sobre o manejo da superdosagem de RISPERDAL®, entre em contato com um centro de controle de intoxicações certificado (1-800-222-1222 ou www.poison.org). Fornecer cuidados de suporte, incluindo supervisão médica e monitoramento. O tratamento deve consistir em medidas gerais empregadas no manejo da superdosagem com qualquer droga. Considere a possibilidade de superdosagem de múltiplas drogas. Assegurar vias aéreas, oxigenação e ventilação adequadas. Monitorar o ritmo cardíaco e os sinais vitais. Use medidas de suporte e sintomáticas. Não há antídoto específico para RISPERDAL®.

CONTRA-INDICAÇÕES

RISPERDAL® é contraindicado em pacientes com hipersensibilidade conhecida à risperidona ou paliperidona, ou a qualquer um dos excipientes da formulação de RISPERDAL®. Reações de hipersensibilidade, incluindo reações anafiláticas e angioedema, foram relatadas em pacientes tratados com risperidona e em pacientes tratados com paliperidona. A paliperidona é um metabólito da risperidona.

FARMACOLOGIA CLÍNICA

Mecanismo de ação

mecanismo de ação de RISPERDAL®, na esquizofrenia, é desconhecido. No entanto, foi proposto que a atividade terapêutica da droga na esquizofrenia poderia ser mediada através de uma combinação de antagonismo do receptor de dopamina Tipo 2 (D2) e serotonina Tipo 2 (5HT2). O efeito clínico de RISPERDAL® resulta das concentrações combinadas de risperidona e seu principal metabólito, 9-hidroxirisperidona [ver Mecanismo de ação ]. Antagonismo em outros receptores além de D2 e 5HT2 [ver Farmacocinética ] pode explicar alguns dos outros efeitos de RISPERDAL®.

Farmacodinâmica

RISPERDAL® é um antagonista monoaminérgico seletivo com alta afinidade (Ki de 0,12 a 7,3 nM) para os receptores serotoninérgicos tipo 2 (5HT2), dopamina tipo 2 (D2), α1 e α2 adrenérgicos e histaminérgicos H1. RISPERDAL® atua como antagonista de outros receptores, mas com menor potência. RISPERDAL® tem afinidade baixa a moderada (Ki de 47 a 253 nM) para os receptores de serotonina 5HT1C, 5HT1D e 5HT1A, afinidade fraca (Ki de 620 a 800 nM) para o sítio sigma sensível à dopamina D1 e haloperidol, e nenhuma afinidade (quando testado em concentrações > 10-5 M) para receptores colinérgicos muscarínicos ou β1 e β2 adrenérgicos.

Farmacocinética

Absorção

A risperidona é bem absorvida. A biodisponibilidade oral absoluta da risperidona é de 70% (CV=25%). A biodisponibilidade oral relativa da risperidona de um comprimido é de 94% (CV=10%) quando comparada a uma solução.

Estudos farmacocinéticos mostraram que RISPERDAL® M-TAB® Comprimidos de Desintegração Oral e RISPERDAL® Solução Oral são bioequivalentes a RISPERDAL® Comprimidos.

As concentrações plasmáticas de risperidona, seu principal metabólito, 9-hidroxirisperidona, e risperidona mais 9-hidroxirisperidona são proporcionais à dose na faixa de dosagem de 1 a 16 mg ao dia (0,5 a 8 mg duas vezes ao dia). Após a administração oral da solução ou comprimido, as concentrações plasmáticas máximas médias de risperidona ocorreram em cerca de 1 hora. As concentrações máximas de 9-hidroxirisperidona ocorreram em cerca de 3 horas em metabolizadores extensos e 17 horas em metabolizadores fracos. As concentrações de estado estacionário da risperidona são alcançadas em 1 dia em metabolizadores extensos e espera-se que atinjam o estado estacionário em cerca de 5 dias em metabolizadores fracos. As concentrações de estado estacionário de 9-hidroxirisperidona são alcançadas em 5-6 dias (medidas em metabolizadores extensos).

Efeito alimentar

Os alimentos não afetam a taxa ou extensão da absorção da risperidona. Assim, RISPERDAL® pode ser administrado com ou sem refeições.

Distribuição

risperidona é rapidamente distribuída. O volume de distribuição é de 1-2 L/kg. No plasma, a risperidona liga-se à albumina e à glicoproteína α1-ácida. A ligação da risperidona às proteínas plasmáticas é de 90%, e a de seu principal metabólito, 9-hidroxirisperidona, é de 77%. Nem a risperidona nem a 9-hidroxirisperidona se deslocam dos locais de ligação do plasma. Altas concentrações terapêuticas de sulfametazina (100 mcg/mL), varfarina (10 mcg/mL) e carbamazepina (10 mcg/mL) causaram apenas um leve aumento na fração livre de risperidona a 10 ng/mL e 9-hidroxirisperidona a 50 ng /mL, alterações de significado clínico desconhecido.

Metabolismo

risperidona é extensivamente metabolizada no fígado. A principal via metabólica é através da hidroxilação da risperidona em 9-hidroxirisperidona pela enzima CYP 2D6. Uma via metabólica menor é através da N-desalquilação. O principal metabólito, 9-hidroxirisperidona, tem atividade farmacológica semelhante à da risperidona. Consequentemente, o efeito clínico da droga resulta das concentrações combinadas de risperidona mais 9-hidroxirisperidona.

CYP 2D6, também chamada de debrisoquina hidroxilase, é a enzima responsável pelo metabolismo de muitos neurolépticos, antidepressivos, antiarrítmicos e outras drogas. O CYP 2D6 está sujeito a polimorfismo genético (cerca de 6% a 8% dos caucasianos e uma porcentagem muito baixa de asiáticos têm pouca ou nenhuma atividade e são “metabolizadores fracos”) e à inibição por uma variedade de substratos e alguns não substratos , nomeadamente quinidina. Metabolizadores extensos de CYP 2D6 convertem a risperidona rapidamente em 9-hidroxirisperidona, enquanto metabolizadores fracos de CYP 2D6 a convertem muito mais lentamente. Embora os metabolizadores extensos tenham concentrações mais baixas de risperidona e de 9-hidroxirisperidona do que os metabolizadores fracos, a farmacocinética da risperidona e 9-hidroxirisperidona combinadas, após doses únicas e múltiplas, é semelhante em metabolizadores extensos e fracos.

risperidona pode estar sujeita a dois tipos de interações medicamentosas. Primeiro, os inibidores do CYP 2D6 interferem na conversão da risperidona em 9-hidroxirisperidona [ver INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS ]. Isso ocorre com a quinidina, dando essencialmente a todos os receptores um perfil farmacocinético de risperidona típico de metabolizadores fracos. Os benefícios terapêuticos e os efeitos adversos da risperidona em pacientes recebendo quinidina não foram avaliados, mas observações em um número modesto (n≅70) de metabolizadores fracos que receberam RISPERDAL® não sugerem diferenças importantes entre metabolizadores fracos e extensos. Em segundo lugar, a coadministração de indutores enzimáticos conhecidos (p. INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS ]. Também seria possível que a risperidona interferisse no metabolismo de outras drogas metabolizadas pelo CYP 2D6. A ligação relativamente fraca da risperidona à enzima sugere que isso é improvável [ver INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS ].

Estudos in vitro indicam que a risperidona é um inibidor relativamente fraco do CYP 2D6. Portanto, não se espera que RISPERDAL® iniba substancialmente a depuração de medicamentos que são metabolizados por essa via enzimática. Em estudos de interação medicamentosa, RISPERDAL® não afetou significativamente a farmacocinética de donepezil e galantamina, que são metabolizados pelo CYP 2D6.

Estudos in vitro demonstraram que drogas metabolizadas por outras isoenzimas CYP, incluindo 1A1, 1A2, 2C9, 2C19 e 3A4, são apenas inibidores fracos do metabolismo da risperidona.

Excreção

risperidona e seus metabólitos são eliminados pela urina e, em menor grau, pelas fezes. Conforme ilustrado por um estudo de balanço de massa de uma dose oral única de 1 mg de 14C-risperidona administrada como solução a três voluntários saudáveis do sexo masculino, a recuperação total da radioatividade em 1 semana foi de 84%, incluindo 70% na urina e 14% nas fezes .

A meia-vida aparente da risperidona foi de 3 horas (CV=30%) em metabolizadores extensos e 20 horas (CV=40%) em metabolizadores fracos. A meia-vida aparente da 9-hidroxirisperidona foi de cerca de 21 horas (CV=20%) em metabolizadores extensos e 30 horas (CV=25%) em metabolizadores fracos. A farmacocinética da risperidona e da 9-hidroxirisperidona combinada, após doses únicas e múltiplas, foi semelhante em metabolizadores extensos e fracos, com uma meia-vida de eliminação média global de cerca de 20 horas.

Estudos de interação medicamentosa

[Ver INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS ].

Populações Específicas

Insuficiência Renal e Hepática

[Ver Uso em populações específicas ].

Idoso

Em indivíduos idosos saudáveis, a depuração renal da risperidona e da 9-hidroxirisperidona foi diminuída e as meias-vidas de eliminação foram prolongadas em comparação com indivíduos jovens saudáveis. A dosagem deve ser modificada adequadamente em pacientes idosos [ver Uso em populações específicas ].

Pediátrico

A farmacocinética da risperidona e da 9-hidroxirisperidona em crianças foi semelhante à dos adultos após a correção da diferença de peso corporal.

Efeitos de raça e gênero

Nenhum estudo farmacocinético específico foi conduzido para investigar os efeitos de raça e gênero, mas uma análise farmacocinética populacional não identificou diferenças importantes na disposição da risperidona devido ao gênero (se corrigido para peso corporal ou não) ou raça.

Toxicologia Animal

Cães juvenis foram tratados por 40 semanas com doses de risperidona oral de 0,31, 1,25 ou 5 mg/kg/dia. O comprimento e a densidade óssea diminuídos foram observados com uma dose sem efeito de 0,31 mg/kg/dia. Esta dose produziu níveis plasmáticos de AUC de risperidona mais seu metabólito ativo paliperidona (9-hidroxi-risperidona) que foram semelhantes aos de crianças e adolescentes que receberam a dose humana máxima recomendada (MRHD) de 6 mg/dia. Além disso, um atraso na maturação sexual foi observado em todas as doses em machos e fêmeas. Os efeitos acima mostraram pouca ou nenhuma reversibilidade em mulheres após um período de recuperação de 12 semanas sem drogas.

Em um estudo no qual ratos juvenis foram tratados com risperidona oral dos dias 12 a 50 de idade, um comprometimento reversível de desempenho em um teste de aprendizado e memória foi observado em fêmeas apenas com uma dose sem efeito de 0,63 mg/kg/dia . Esta dose produziu níveis plasmáticos de AUC de risperidona mais paliperidona cerca de metade dos observados em humanos no MRHD. Nenhum outro efeito consistente no desenvolvimento neurocomportamental ou reprodutivo foi observado até a dose testável mais alta de 1,25 mg/kg/dia. Esta dose produziu níveis plasmáticos de AUC de risperidona mais paliperidona que foram cerca de dois terços dos observados em humanos no MRHD.

Estudos clínicos

Esquizofrenia

Adultos

Eficácia a Curto Prazo

A eficácia de RISPERDAL® no tratamento da esquizofrenia foi estabelecida em quatro estudos controlados de curto prazo (4 a 8 semanas) de pacientes psicóticos internados que preenchiam os critérios do DSM-III-R para esquizofrenia.

Vários instrumentos foram utilizados para avaliar sinais e sintomas psiquiátricos nesses estudos, entre eles a Escala de Avaliação Psiquiátrica Breve (BPRS), um inventário multi-item de psicopatologia geral tradicionalmente usado para avaliar os efeitos do tratamento medicamentoso na esquizofrenia. O cluster de psicose BPRS (desorganização conceitual, comportamento alucinatório, suspeita e conteúdo de pensamento incomum) é considerado um subconjunto particularmente útil para avaliar pacientes esquizofrênicos ativamente psicóticos. Uma segunda avaliação tradicional, a Impressão Clínica Global (CGI), reflete a impressão de um observador habilidoso, totalmente familiarizado com as manifestações da esquizofrenia, sobre o estado clínico geral do paciente. Além disso, foram empregadas a Escala de Síndrome Positiva e Negativa (PANSS) e a Escala de Avaliação de Sintomas Negativos (SANS).

Seguem os resultados dos testes:

Em um estudo controlado por placebo de 6 semanas (n=160) envolvendo titulação de RISPERDAL® em doses de até 10 mg/dia (duas vezes ao dia), RISPERDAL® foi geralmente superior ao placebo no escore total de BPRS, no grupo de psicose BPRS e marginalmente superior ao placebo no SANS.

Em um estudo controlado por placebo de 8 semanas (n=513) envolvendo 4 doses fixas de RISPERDAL® (2 mg/dia, 6 mg/dia, 10 mg/dia e 16 mg/dia, em esquema de duas vezes ao dia ), todos os 4 grupos de RISPERDAL® foram geralmente superiores ao placebo no escore total de BPRS, cluster de psicose BPRS e escore de gravidade CGI; os 3 grupos de dose mais alta de RISPERDAL® foram geralmente superiores ao placebo na subescala negativa de PANSS. As respostas positivas mais consistentes em todas as medidas foram observadas para o grupo de dose de 6 mg, e não houve sugestão de aumento do benefício de doses maiores.

Em um estudo de comparação de dose de 8 semanas (n=1356) envolvendo 5 doses fixas de RISPERDAL® (1 mg/dia, 4 mg/dia, 8 mg/dia, 12 mg/dia e 16 mg/dia, em uma duas vezes ao dia), os quatro grupos de dose mais alta de RISPERDAL® foram geralmente superiores ao grupo de dose de 1 mg de RISPERDAL® na pontuação total de BPRS, agrupamento de psicose de BPRS e pontuação de gravidade CGI. Nenhum dos grupos de dose foi superior ao grupo de 1 mg na subescala negativa de PANSS. As respostas positivas mais consistentes foram observadas para o grupo de dose de 4 mg.

Em um estudo de comparação de dose controlado por placebo de 4 semanas (n=246) envolvendo 2 doses fixas de RISPERDAL® (4 e 8 mg/dia em esquema de uma vez ao dia), ambos os grupos de dose de RISPERDAL® foram geralmente superiores ao placebo em várias medidas PANSS, incluindo uma medida de resposta (> 20% de redução na pontuação total PANSS), pontuação total PANSS e o agrupamento de psicose BPRS (derivado de PANSS). Os resultados foram geralmente mais fortes para o grupo de dose de 8 mg do que para o grupo de dose de 4 mg.

Eficácia a longo prazo

Em um estudo de longo prazo, 365 pacientes ambulatoriais adultos que preenchiam predominantemente os critérios do DSM-IV para esquizofrenia e que estavam clinicamente estáveis por pelo menos 4 semanas em uso de medicação antipsicótica foram randomizados para RISPERDAL® (2-8 mg/dia) ou para um medicamento ativo. comparador, por 1 a 2 anos de observação para recaída. Os pacientes que receberam RISPERDAL® tiveram um tempo significativamente maior para recidiva durante esse período em comparação com aqueles que receberam o comparador ativo.

Pediatria

eficácia de RISPERDAL® no tratamento da esquizofrenia em adolescentes de 13 a 17 anos foi demonstrada em dois estudos controlados duplo-cegos de curto prazo (6 e 8 semanas). Todos os pacientes preencheram os critérios diagnósticos do DSM-IV para esquizofrenia e estavam passando por um episódio agudo no momento da inscrição. No primeiro estudo (estudo nº 1), os pacientes foram randomizados em um dos três grupos de tratamento: RISPERDAL® 1-3 mg/dia (n = 55, dose modal média = 2,6 mg), RISPERDAL® 4-6 mg/dia ( n = 51, dose modal média = 5,3 mg) ou placebo (n = 54). No segundo estudo (estudo nº 2), os pacientes foram randomizados para RISPERDAL® 0,15-0,6 mg/dia (n = 132, dose modal média = 0,5 mg) ou RISPERDAL® 1,5-6 mg/dia (n = 125, média dose modal = 4 mg). Em todos os casos, a medicação do estudo foi iniciada com 0,5 mg/dia (com exceção do grupo de 0,15-0,6 mg/dia no estudo nº 2, onde a dose inicial foi de 0,05 mg/dia) e titulada para a faixa de dosagem alvo em aproximadamente Dia 7. Subsequentemente, a dosagem foi aumentada para a dose máxima tolerada dentro do intervalo de dose alvo no Dia 14. A variável de eficácia primária em todos os estudos foi a alteração média da linha de base na pontuação total da PANSS.

Os resultados dos estudos demonstraram a eficácia de RISPERDAL® em todos os grupos de dose de 1-6 mg/dia em comparação ao placebo, conforme medido pela redução significativa da pontuação total da PANSS. A eficácia no parâmetro primário no grupo de 1-3 mg/dia foi comparável ao grupo de 4-6 mg/dia no estudo nº 1 e semelhante à eficácia demonstrada no grupo de 1,5-6 mg/dia no estudo nº 2 . No estudo #2, a eficácia no grupo de 1,5-6 mg/dia foi estatisticamente significativamente maior do que no grupo de 0,15-0,6 mg/dia. Doses superiores a 3 mg/dia não revelaram tendência de maior eficácia.

Mania Bipolar - Monoterapia

Adultos

A eficácia de RISPERDAL® no tratamento de episódios maníacos agudos ou mistos foi estabelecida em dois estudos controlados por placebo de curta duração (3 semanas) em pacientes que preenchiam os critérios do DSM-IV para Transtorno Bipolar I com episódios maníacos ou mistos. Esses estudos incluíram pacientes com ou sem características psicóticas.

principal instrumento de classificação usado para avaliar os sintomas maníacos nesses estudos foi a Young Mania Rating Scale (YMRS), uma escala de 11 itens tradicionalmente usada para avaliar o grau de sintomatologia maníaca (irritabilidade, comportamento disruptivo/agressivo, sono, humor, fala, atividade aumentada, interesse sexual, transtorno de linguagem/pensamento, conteúdo de pensamento, aparência e insight) em uma faixa de 0 (sem características maníacas) a 60 (pontuação máxima). O resultado primário nestes estudos foi a alteração da linha de base na pontuação total YMRS. Seguem os resultados dos testes:

Em um estudo controlado por placebo de 3 semanas (n=246), limitado a pacientes com episódios maníacos, que envolveu uma faixa de dose de RISPERDAL® 1-6 mg/dia, uma vez ao dia, começando com 3 mg/dia (dose modal média foi de 4,1 mg/dia), RISPERDAL® foi superior ao placebo na redução do escore total YMRS.

Em outro estudo controlado por placebo de 3 semanas (n=286), que envolveu uma faixa de dose de 1-6 mg/dia, uma vez ao dia, começando com 3 mg/dia (dose modal média foi de 5,6 mg/dia), RISPERDAL® foi superior ao placebo na redução da pontuação total YMRS.

Pediatria

eficácia de RISPERDAL® no tratamento da mania em crianças ou adolescentes com transtorno bipolar I foi demonstrada em um estudo multicêntrico, randomizado, duplo-cego, controlado por placebo, de 3 semanas, incluindo pacientes com idades entre 10 e 17 anos que foram experimentando um episódio maníaco ou misto de transtorno bipolar I. Os pacientes foram randomizados em um dos três grupos de tratamento: RISPERDAL® 0,5-2,5 mg/dia (n = 50, dose modal média = 1,9 mg), RISPERDAL® 3-6 mg/dia (n = 61, dose modal média = 4,7 mg ), ou placebo (n = 58). Em todos os casos, a medicação do estudo foi iniciada com 0,5 mg/dia e titulada para o intervalo de dosagem alvo no Dia 7, com aumentos adicionais na dosagem até a dose máxima tolerada dentro do intervalo de dose alvo no Dia 10. O instrumento de classificação primário usado para avaliar a eficácia neste estudo foi a alteração média da linha de base na pontuação YMRS total.

Os resultados deste estudo demonstraram a eficácia de RISPERDAL® em ambos os grupos de dose em comparação com placebo, conforme medido pela redução significativa da pontuação total de YMRS. A eficácia no parâmetro primário no grupo de dose de 3-6 mg/dia foi comparável ao grupo de dose de 0,5-2,5 mg/dia. Doses superiores a 2,5 mg/dia não revelaram tendência de maior eficácia.

Mania Bipolar – Terapia Adjuvante com Lítio ou Valproato

A eficácia de RISPERDAL® com lítio ou valproato concomitante no tratamento de episódios maníacos agudos ou mistos foi estabelecida em um estudo controlado em pacientes adultos que preencheram os critérios do DSM-IV para Transtorno Bipolar I. Este estudo incluiu pacientes com ou sem características psicóticas e com ou sem ciclo rápido.

Neste estudo de combinação controlado por placebo de 3 semanas, 148 pacientes internados ou ambulatoriais em terapia com lítio ou valproato com sintomas maníacos ou mistos inadequadamente controlados foram randomizados para receber RISPERDAL®, placebo ou um comparador ativo, em combinação com sua terapia original. RISPERDAL®, na faixa de dose de 1-6 mg/dia, uma vez ao dia, a partir de 2 mg/dia (dose modal média de 3,8 mg/dia), combinado com lítio ou valproato (na faixa terapêutica de 0,6 mEq/L a 1,4 mEq/L ou 50 mcg/mL a 120 mcg/mL, respectivamente) foi superior ao lítio ou valproato isoladamente na redução do escore total de YMRS.

Em um segundo estudo de combinação controlado por placebo de 3 semanas, 142 pacientes internados ou ambulatoriais em terapia com lítio, valproato ou carbamazepina com sintomas maníacos ou mistos inadequadamente controlados foram randomizados para receber RISPERDAL® ou placebo, em combinação com sua terapia original. RISPERDAL®, na faixa de dose de 1-6 mg/dia, uma vez ao dia, a partir de 2 mg/dia (dose modal média de 3,7 mg/dia), combinado com lítio, valproato ou carbamazepina (na faixa terapêutica de 0,6 mEq /L a 1,4 mEq/L para lítio, 50 mcg/mL a 125 mcg/mL para valproato ou 4-12 mcg/mL para carbamazepina, respectivamente) não foi superior ao lítio, valproato ou carbamazepina isoladamente na redução da YMRS pontuação total. Uma possível explicação para o fracasso deste estudo foi a indução da depuração de risperidona e 9-hidroxirisperidona pela carbamazepina, levando a níveis subterapêuticos de risperidona e 9-hidroxirisperidona.

Irritabilidade Associada ao Transtorno Autista

Eficácia a Curto Prazo

eficácia de RISPERDAL® no tratamento da irritabilidade associada ao transtorno autista foi estabelecida em dois estudos controlados por placebo de 8 semanas em crianças e adolescentes (5 a 16 anos) que preencheram os critérios do DSM-IV para transtorno autista. Mais de 90% desses indivíduos tinham menos de 12 anos de idade e a maioria pesava mais de 20 kg (16-104,3 kg).

A eficácia foi avaliada por meio de duas escalas de avaliação: a Aberrant Behavior Checklist (ABC) e a escala Clinical Global Impression - Change (CGI-C). A medida de resultado primário em ambos os estudos foi a mudança da linha de base para o ponto final na subescala de irritabilidade do ABC (ABC-I). A subescala ABC-I mediu os sintomas emocionais e comportamentais do autismo, incluindo agressão contra os outros, automutilação deliberada, acessos de raiva e mudanças rápidas de humor. A classificação CGI-C no ponto final foi uma medida de resultado co-primário em um dos estudos.

Os resultados destes ensaios são os seguintes:

Em um dos estudos controlados por placebo de 8 semanas, crianças e adolescentes com transtorno autista (n=101), com idades entre 5 e 16 anos, receberam doses duas vezes ao dia de placebo ou RISPERDAL® 0,5-3,5 mg/dia em uma dieta de peso base ajustada. RISPERDAL®, iniciando em 0,25 mg/dia ou 0,5 mg/dia dependendo do peso basal (

No outro estudo controlado por placebo de 8 semanas em crianças com transtorno autista (n=55), com idades entre 5 e 12 anos, RISPERDAL® 0,02 a 0,06 mg/kg/dia administrado uma ou duas vezes ao dia, começando com 0,01 mg/kg /dia e titulada para resposta clínica (dose modal média de 0,05 mg/kg/dia, equivalente a 1,4 mg/dia), melhorou significativamente os escores na subescala ABC-I em comparação com placebo.

Um terceiro estudo foi um estudo de 6 semanas, multicêntrico, randomizado, duplo-cego, controlado por placebo, de dose fixa para avaliar a eficácia e segurança de uma dose de risperidona inferior à recomendada em indivíduos (N = 96) de 5 a 17 anos de idade com transtorno autista (definido pelos critérios do DSM-IV) e irritabilidade associada e sintomas comportamentais relacionados. Aproximadamente 77% dos pacientes tinham menos de 12 anos de idade (idade média = 9) e 88% eram do sexo masculino. A maioria dos pacientes (73%) pesava menos de 45 kg (peso médio = 40 kg). Aproximadamente 90% dos pacientes eram virgens de uso de antipsicóticos antes de entrar no estudo.

Havia duas doses fixas de risperidona baseadas no peso (dose alta e dose baixa). A dose alta foi de 1,25 mg por dia para pacientes com peso de 20 a 45 kg. A dose baixa foi de 0,125 mg por dia para pacientes com peso de 20 a 45 kg. A dose foi administrada uma vez ao dia pela manhã ou à noite se ocorrer sedação.

desfecho primário de eficácia foi a alteração média na pontuação da Lista de Verificação de Comportamento Aberrante - Subescala de Irritabilidade (ABC-I) da linha de base até o final da Semana 6. O estudo demonstrou a eficácia da risperidona em alta dose, medida pela alteração média na ABC -Eu marquei. Não demonstrou eficácia para risperidona em baixa dose. As pontuações médias do ABC-I na linha de base foram 29 no grupo placebo (n = 35), 27 no grupo de baixa dose de risperidona (n = 30) e 28 no grupo de alta dose de risperidona (n = 31). As alterações médias nos escores ABC-I foram -3,5, -7,4 e -12,4 no grupo placebo, dose baixa e dose alta, respectivamente. Os resultados no grupo de alta dose foram estatisticamente significativos (p

Eficácia a longo prazo

Após a conclusão do primeiro estudo duplo-cego de 8 semanas, 63 pacientes entraram em uma extensão de estudo aberto onde foram tratados com RISPERDAL® por 4 ou 6 meses (dependendo se receberam RISPERDAL® ou placebo no estudo duplo-cego ). Durante este período de tratamento aberto, os pacientes foram mantidos com uma dose modal média de RISPERDAL® de 1,8-2,1 mg/dia (equivalente a 0,05 - 0,07 mg/kg/dia).

Pacientes que mantiveram sua resposta positiva ao RISPERDAL® (a resposta foi definida como ≥ 25% de melhora na subescala ABC-I e uma classificação CGI-C de 'muito melhor' ou 'muito melhor') durante os 4-6 meses de fase de tratamento da bula por cerca de 140 dias, em média, foram randomizados para receber RISPERDAL® ou placebo durante um estudo duplo-cego de retirada de 8 semanas (n=39 dos 63 pacientes). Uma análise interina pré-planejada de dados de pacientes que completaram o estudo de retirada (n=32), realizada por um conselho independente de monitoramento de segurança de dados, demonstrou uma taxa de recaída significativamente menor no grupo RISPERDAL® em comparação com o grupo placebo. Com base nos resultados da análise interina, o estudo foi encerrado devido à demonstração de um efeito estatisticamente significativo na prevenção de recaídas. A recidiva foi definida como piora ≥ 25% na avaliação mais recente da subescala ABC-I (em relação à linha de base da fase de retirada randomizada).

INFORMAÇÃO DO PACIENTE

Os médicos são aconselhados a discutir as seguintes questões com os pacientes para os quais prescrevem RISPERDAL® e seus cuidadores:

Hipotensão ortostática

Aconselhe os pacientes e cuidadores sobre o risco de hipotensão ortostática, especialmente durante o período de titulação da dose inicial [ver AVISOS E PRECAUÇÕES ].

Interferência com o desempenho cognitivo e motor

Informe os pacientes e cuidadores que RISPERDAL® tem o potencial de prejudicar o julgamento, o pensamento ou as habilidades motoras. Aconselhe cautela sobre a operação de máquinas perigosas, incluindo automóveis, até que os pacientes tenham certeza razoável de que a terapia com RISPERDAL® não os afeta adversamente [ver AVISOS E PRECAUÇÕES ].

Gravidez

Aconselhe as pacientes e cuidadores a notificarem seu médico se a paciente engravidar ou pretender engravidar durante a terapia [ver Uso em populações específicas ].

Enfermagem

Informar os pacientes e cuidadores que a risperidona e seu metabólito ativo estão presentes no leite materno humano; existe um potencial para reações adversas graves de RISPERDAL® em lactentes. Aconselhe os pacientes que a decisão de descontinuar a amamentação ou descontinuar o RISPERDAL® deve levar em consideração a importância do medicamento para o paciente [ver Uso em populações específicas ].

Medicação concomitante

Aconselhe os pacientes e cuidadores a informarem seus médicos se o paciente estiver tomando, ou planeja tomar, algum medicamento prescrito ou de venda livre, pois há potencial para interações [ver INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS ].

Álcool

Aconselhe os pacientes a evitar o álcool enquanto estiverem tomando RISPERDAL® [ver INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS ].

Fenilcetonúricos

Informe os pacientes com Fenilcetonúria e cuidadores que RISPERDAL® M-TAB® Comprimidos de Desintegração Oral contém fenilalanina. A fenilalanina é um componente do aspartame. Cada comprimido de desintegração oral de 4 mg de RISPERDAL® M-TAB® contém 0,84 mg de fenilalanina; cada comprimido de desintegração oral de 3 mg de RISPERDAL® M-TAB® contém 0,63 mg de fenilalanina; cada comprimido de desintegração oral de 2 mg de RISPERDAL® M-TAB® contém 0,42 mg de fenilalanina; cada comprimido de desintegração oral de 1 mg de RISPERDAL® M-TAB® contém 0,28 mg de fenilalanina; e cada comprimido de desintegração oral de 0,5 mg de RISPERDAL® M-TAB® contém 0,14 mg de fenilalanina [ver AVISOS E PRECAUÇÕES ].

Alterações metabólicas

Informe os pacientes e cuidadores que o tratamento com RISPERDAL® pode estar associado a hiperglicemia e diabetes mellitus, dislipidemia e ganho de peso [ver AVISOS E PRECAUÇÕES ].

Discinesia tardia

Informar os pacientes e cuidadores sobre o risco de discinesia tardia [ver AVISOS E PRECAUÇÕES ].