Uniphyl 400mg Theophylline Uso, efeitos colaterais e dosagem. Preço na farmácia online. Medicamentos genericos sem receita.
O que é Uniphyl 400mg e como é usado?
Uniphyl é um medicamento de prescrição usado para tratar os sintomas de asma, bronquite, enfisema e outros problemas respiratórios (broncoespasmo agudo). Uniphyl 400mg pode ser usado sozinho ou com outros medicamentos.
Uniphyl pertence a uma classe de medicamentos chamados derivados de xantina; Inibidores da enzima fosfodiesterase, não seletivos.
Não se sabe se Uniphyl 400mg é seguro e eficaz em crianças menores de 1 ½ meses de idade.
Quais são os possíveis efeitos colaterais do Uniphyl?
Uniphyl pode causar efeitos colaterais graves, incluindo:
- urticária,
- dificuldade para respirar,
- inchaço do rosto, lábios, língua ou garganta,
- vômitos graves ou contínuos,
- dor de cabeça contínua,
- problemas para dormir,
- batimentos cardíacos rápidos,
- apreensão,
- febre,
- cãibras nas pernas,
- constipação,
- batimentos cardíacos irregulares,
- vibrando em seu peito,
- aumento da sede ou micção,
- dormência ou formigamento,
- fraqueza muscular,
- sentimento flácido,
- aumento da sede,
- aumento da micção,
- boca seca e
- odor de hálito frutado
Obtenha ajuda médica imediatamente, se tiver algum dos sintomas listados acima.
Os efeitos colaterais mais comuns do Uniphyl incluem:
- náusea,
- vômito,
- diarréia,
- dor de cabeça,
- problemas de sono (insônia),
- tremores,
- sudorese,
- inquietação, e
- irritabilidade
Informe o médico se tiver algum efeito colateral que o incomode ou que não desapareça.
Estes não são todos os possíveis efeitos colaterais do Uniphyl. Para mais informações, consulte seu médico ou farmacêutico.
Ligue para o seu médico para aconselhamento médico sobre os efeitos colaterais. Você pode relatar efeitos colaterais ao FDA em 1-800-FDA-1088.
DESCRIÇÃO
Uniphyl (comprimido anidro de teofilina) ® (comprimidos de teofilina, anidro) em um sistema de liberação controlada permite um intervalo de dosagem de 24 horas para pacientes apropriados.
A teofilina é estruturalmente classificada como uma metilxantina. Apresenta-se como um pó cristalino branco, inodoro, com sabor amargo.
A teofilina anidra tem o nome químico 1H-Purina-2,6-diona, 3,7-di-hidro-1,3-dimetil-, e é representada pela seguinte fórmula estrutural:
A fórmula molecular da teofilina anidra é C7H8N4O2 com um peso molecular de 180,17.
Cada comprimido de liberação controlada para administração oral contém 400 ou 600 mg de teofilina anidra.
Ingredientes inativos: álcool cetoestearílico, hidroxietilcelulose, estearato de magnésio, povidona e talco.
INDICAÇÕES
A teofilina é indicada para o tratamento dos sintomas e obstrução reversível do fluxo aéreo associados à asma crônica e outras doenças pulmonares crônicas, por exemplo, enfisema e bronquite crônica.
DOSAGEM E ADMINISTRAÇÃO
Uniphyl (comprimido anidro de teofilina) ® 400 ou 600 mg Os comprimidos podem ser tomados uma vez ao dia de manhã ou à noite. Recomenda-se que Uniphyl (comprimido anidro de teofilina) seja tomado com as refeições. Os pacientes devem ser informados de que, se optarem por tomar Uniphyl (comprimido anidro de teofilina) com alimentos, deve ser tomado consistentemente com alimentos e, se o tomar em jejum, deve ser tomado rotineiramente em jejum. É importante que o produto sempre que administrado seja administrado de forma consistente com ou sem alimentos.
Uniphyl (comprimido anidro de teofilina) ® Os comprimidos não devem ser mastigados ou esmagados porque pode levar a uma liberação rápida de teofilina com potencial de toxicidade. O comprimido com ranhuras pode ser partido. Raramente, os pacientes que recebem Uniphyl (comprimido anidro de teofilina) 400 ou 600 mg comprimidos podem eliminar um comprimido de matriz intacto nas fezes ou por colostomia. Esses comprimidos de matriz geralmente contêm pouca ou nenhuma teofilina residual.
Pacientes estabilizados, com 12 anos de idade ou mais, que estejam tomando um produto de teofilina de liberação imediata ou de liberação controlada, podem ser transferidos para uma administração diária de 400 mg ou 600 mg de Uniphyl (comprimido de teofilina anidra) comprimidos em um mg por dia. base mg.
Deve-se reconhecer que os níveis séricos de teofilina de pico e vale produzidos pela dose única diária podem variar daqueles produzidos pelo produto e/ou regime anterior.
considerações gerais
concentração sérica máxima de teofilina no estado de equilíbrio é uma função da dose, do intervalo de dosagem e da taxa de absorção e depuração da teofilina no paciente individual. Devido a diferenças individuais marcantes na taxa de depuração de teofilina, a dose necessária para atingir um pico de concentração sérica de teofilina na faixa de 10-20 mcg/mL varia quatro vezes entre pacientes semelhantes na ausência de fatores conhecidos por alterar a depuração de teofilina (por exemplo, 400-1600 mg/dia em adultos dose de teofilina deve ser individualizada com base nas medições de concentração sérica de pico de teofilina, a fim de atingir uma dose que proporcione o benefício potencial máximo com risco mínimo de efeitos adversos.
Efeitos adversos transitórios semelhantes à cafeína e concentrações séricas excessivas em metabolizadores lentos podem ser evitados na maioria dos pacientes, começando com uma dose suficientemente baixa e aumentando lentamente a dose, se julgado clinicamente indicado, em pequenos incrementos (Ver ). Os aumentos de dose só devem ser feitos se a dose anterior for bem tolerada e em intervalos não inferiores a 3 dias para permitir que as concentrações séricas de teofilina atinjam o novo estado de equilíbrio. O ajuste da dose deve ser guiado pela medição da concentração sérica de teofilina (ver PRECAUÇÕES , Testes laboratoriais e DOSAGEM E ADMINISTRAÇÃO ,). Os profissionais de saúde devem instruir os pacientes e cuidadores a descontinuar qualquer dosagem que cause efeitos adversos, reter a medicação até que esses sintomas desapareçam e, em seguida, retomar a terapia com uma dosagem mais baixa previamente tolerada (consulte AVISOS ).
Se os sintomas do paciente estiverem bem controlados, não há efeitos adversos aparentes e nenhum fator interveniente que possa alterar as necessidades de dosagem (ver AVISOS e PRECAUÇÕES ), as concentrações séricas de teofilina devem ser monitoradas em intervalos de 6 meses para crianças de crescimento rápido e em intervalos anuais para todas as outras. Em pacientes com doença aguda, as concentrações séricas de teofilina devem ser monitoradas em intervalos freqüentes, por exemplo, a cada 24 horas.
A teofilina distribui-se mal na gordura corporal, portanto, a dose em mg/kg deve ser calculada com base no peso corporal ideal.
A Tabela V contém o esquema de titulação da dosagem de teofilina recomendado para pacientes em várias faixas etárias e circunstâncias clínicas.
Tabela VI contém recomendações para ajuste da dose de teofilina com base nas concentrações séricas de teofilina. A aplicação dessas recomendações gerais de dosagem a pacientes individuais deve levar em consideração as características clínicas únicas de cada paciente. Em geral, essas recomendações devem servir como limite superior para ajustes de dosagem, a fim de diminuir o risco de eventos adversos potencialmente graves associados a grandes aumentos inesperados na concentração sérica de teofilina.
B. Pacientes com fatores de risco para depuração prejudicada, idosos (> 60 anos) e aqueles nos quais não é viável monitorar as concentrações séricas de teofilina:
Em crianças de 12-15 anos de idade, a dose de teofilina não deve exceder 16 mg/kg/dia até um máximo de 400 mg/dia na presença de fatores de risco para redução da depuração de teofilina (ver AVISOS ) ou se não for viável monitorar as concentrações séricas de teofilina.
Em adolescentes ≥ 16 anos e adultos, incluindo idosos, a dose de teofilina não deve exceder 400 mg/dia na presença de fatores de risco para redução da depuração de teofilina (ver AVISOS ) ou se não for viável monitorar as concentrações séricas de teofilina.
*Pacientes com metabolismo mais rápido clinicamente identificado por necessidades de dose acima da média, devem receber uma dose menor com mais frequência (a cada 12 horas) para evitar sintomas de surto resultantes de baixas concentrações de vale antes da próxima dose.
TABELA VI. Ajuste de dose guiado pela concentração sérica de teofilina.
COMO FORNECIDO
Uniphyl® (teofilina, anidra) Comprimidos de liberação controlada 400 mg são fornecidos em frascos brancos, de plástico opaco, resistentes à abertura por crianças, contendo 100 comprimidos ( NDC 67781-251-01) ou 500 comprimidos ( NDC 67781-251-05). Cada comprimido redondo branco de 400 mg apresenta o símbolo PF na face ranhurada e U400 na outra face.
Uniphyl® (teofilina, anidra) Comprimidos de liberação controlada 600 mg são fornecidos em frascos brancos, de plástico opaco, resistentes à abertura por crianças, contendo 100 comprimidos ( NDC 67781-252-01). Cada comprimido branco de 600 mg, retangular, côncavo, tem o símbolo PF no lado sulcado e U 600 no outro lado.
Armazenar a 25°C (77°F); excursões permitidas entre 15°-30°C (59°-86°F).
Dispensar em um recipiente apertado e resistente à luz.
Purdue Pharmaceutical Products LP, Dist. por: Purdue Pharmaceutical Products LP, Stamford, CT 06901-3431. 17 de março de 2004.
EFEITOS COLATERAIS
As reações adversas associadas à teofilina são geralmente leves quando as concentrações séricas máximas de teofilina são SUPERDOSAGEM ). As reações adversas transitórias semelhantes à cafeína ocorrem em cerca de 50% dos pacientes quando a terapia com teofilina é iniciada com doses superiores às doses iniciais recomendadas (por exemplo, > 300 mg/dia em adultos e > 12 mg/kg/dia em crianças com mais de 1 ano de idade ). Durante o início da terapia com teofilina, efeitos adversos semelhantes à cafeína podem alterar transitoriamente o comportamento do paciente, especialmente em crianças em idade escolar, mas essa resposta raramente persiste. O início da terapia com teofilina em uma dose baixa com titulação lenta subsequente para uma dose máxima predeterminada relacionada à idade reduzirá significativamente a frequência desses efeitos adversos transitórios (consulte DOSAGEM E ADMINISTRAÇÃO ,). Em uma pequena porcentagem de pacientes (
Outras reações adversas que foram relatadas em concentrações séricas de teofilina
TABELA IV. Manifestações de toxicidade da teofilina. *
INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS
teofilina interage com uma ampla variedade de drogas. A interação pode ser farmacodinâmica, ou seja, alterações na resposta terapêutica à teofilina ou outro fármaco ou ocorrência de efeitos adversos sem alteração da concentração sérica de teofilina. Mais frequentemente, no entanto, a interação é farmacocinética, ou seja, a taxa de depuração da teofilina é alterada por outro fármaco, resultando em concentrações séricas de teofilina aumentadas ou diminuídas. A teofilina raramente altera a farmacocinética de outras drogas. Os medicamentos listados na Tabela II têm o potencial de produzir interações farmacodinâmicas ou farmacocinéticas clinicamente significativas com a teofilina. As informações na coluna “Efeito” da Tabela II assumem que a droga de interação está sendo adicionada a um regime de teofilina em estado estacionário. Se a teofilina estiver sendo iniciada em um paciente que já está tomando um medicamento que inibe a depuração da teofilina (por exemplo, cimetidina, eritromicina), a dose de teofilina necessária para atingir uma concentração sérica terapêutica de teofilina será menor. Por outro lado, se a teofilina está sendo iniciada em um paciente que já está tomando um medicamento que aumenta a depuração da teofilina (por exemplo, rifampicina), a dose de teofilina necessária para atingir uma concentração sérica terapêutica de teofilina será maior. A descontinuação de um medicamento concomitante que aumenta a depuração da teofilina resultará no acúmulo de teofilina a níveis potencialmente tóxicos, a menos que a dose de teofilina seja adequadamente reduzida. A descontinuação de um medicamento concomitante que inibe a depuração da teofilina resultará na diminuição das concentrações séricas de teofilina, a menos que a dose de teofilina seja aumentada adequadamente. Os medicamentos listados na Tabela III foram documentados como não interagindo com a teofilina ou não produzem uma interação clinicamente significativa (ou seja,
lista de drogas nas Tabelas II e III está atualizada em 9 de fevereiro de 1995. Novas interações estão sendo continuamente relatadas para a teofilina, especialmente com novas entidades químicas. O profissional de saúde não deve presumir que um medicamento não interage com a teofilina se não estiver listado na Tabela II. Antes da adição de um novo medicamento disponível em um paciente recebendo teofilina, a bula do novo medicamento e/ou a literatura médica devem ser consultadas para determinar se uma interação entre o novo medicamento e a teofilina foi relatada.
TABELA II. Interações medicamentosas clinicamente significativas com teofilina.*
TABELA III. Medicamentos que não interagem com a teofilina ou medicamentos que não produzem interação clinicamente significativa com a teofilina. *
Interações medicamento-alimento
biodisponibilidade de Uniphyl® Comprimidos (teofilina, anidra) foi estudada com a coadministração de alimentos. Em três estudos de dose única, indivíduos que receberam Uniphyl (comprimido anidro de teofilina) comprimidos de 400 mg ou 600 mg com uma refeição padronizada rica em gordura foram comparados a condições de jejum. Sob condições de alimentação, a concentração plasmática máxima e a biodisponibilidade foram aumentadas; no entanto, um aumento vertiginoso na taxa e extensão da absorção não foi evidente (ver Farmacocinética, Absorção ). O aumento do pico e extensão da absorção em condições de alimentação sugere que a dosagem deve ser administrada de forma consistente com ou sem alimentos.
O efeito de outras drogas nas medições de concentração sérica de teofilina
maioria dos ensaios de teofilina sérica em uso clínico são imunoensaios específicos para teofilina. Outras xantinas, como cafeína, difilina e pentoxifilina, não são detectadas por esses ensaios. Alguns medicamentos (por exemplo, cefazolina, cefalotina), no entanto, podem interferir em certas técnicas de HPLC. Os metabólitos de cafeína e xantina em recém-nascidos ou pacientes com disfunção renal podem fazer com que a leitura de alguns métodos de laboratório de reagentes secos seja maior do que a concentração sérica real de teofilina.
AVISOS
Doença concomitante
A teofilina deve ser usada com extrema cautela em pacientes com as seguintes condições clínicas devido ao risco aumentado de exacerbação da condição concomitante:
Doença ulcerosa péptica ativa Distúrbios convulsivos Arritmias cardíacas (não incluindo bradiarritmias)
Condições que reduzem a depuração da teofilina
Existem várias causas facilmente identificáveis de redução da depuração da teofilina. Se a dose diária total não for reduzida adequadamente na presença desses fatores de risco, pode ocorrer toxicidade grave e potencialmente fatal da teofilina. Deve-se considerar cuidadosamente os benefícios e riscos do uso de teofilina e a necessidade de monitoramento mais intensivo das concentrações séricas de teofilina em pacientes com os seguintes fatores de risco:
Era
Recém-nascidos (termo e prematuro) Crianças 60 anos)
Doenças Concorrentes
Edema pulmonar agudo Insuficiência cardíaca congestiva Febre cor-pulmonale; ≥ 102° por 24 horas ou mais; ou menores elevações de temperatura por períodos mais longos Hipotireoidismo Doença hepática; cirrose, hepatite aguda Função renal reduzida em lactentes
Parar de fumar
Interações medicamentosas
Adicionar um medicamento que inibe o metabolismo da teofilina (por exemplo, cimetidina, eritromicina, tacrina) ou interromper um medicamento administrado concomitantemente que aumenta o metabolismo da teofilina (por exemplo, carbamazepina, rifampicina). (Ver PRECAUÇÕES: INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS ,).
Quando os sinais ou sintomas de toxicidade da teofilina estão presentes
Sempre que um paciente recebendo teofilina desenvolver náuseas ou vômitos, particularmente vômitos repetitivos, ou outros sinais ou sintomas consistentes com toxicidade da teofilina (mesmo que outra causa possa ser suspeitada), doses adicionais de teofilina devem ser suspensas e a concentração sérica de teofilina medida imediatamente. Os pacientes devem ser instruídos a não continuar qualquer dosagem que cause efeitos adversos e a suspender as doses subsequentes até que os sintomas desapareçam, momento em que o profissional de saúde pode instruir o paciente a retomar o medicamento em uma dosagem mais baixa (ver DOSAGEM E ADMINISTRAÇÃO , Diretrizes de dosagem, Tabela VI ).
Aumentos de dosagem
Aumentos na dose de teofilina não devem ser feitos em resposta a uma exacerbação aguda dos sintomas de doença pulmonar crônica, uma vez que a teofilina oferece pouco benefício adicional aos agonistas seletivos beta2 inalatórios e corticosteroides administrados sistemicamente nesta circunstância e aumenta o risco de efeitos adversos. Um pico de concentração sérica de teofilina no estado de equilíbrio deve ser medido antes de aumentar a dose em resposta a sintomas crônicos persistentes para verificar se um aumento na dose é seguro. Antes de aumentar a dose de teofilina com base em uma concentração sérica baixa, o profissional de saúde deve considerar se a amostra de sangue foi obtida no momento apropriado em relação à dose e se o paciente aderiu ao regime prescrito (ver PRECAUÇÕES , Testes laboratoriais ).
Como a taxa de depuração da teofilina pode ser dependente da dose (ou seja, as concentrações séricas no estado de equilíbrio podem aumentar desproporcionalmente ao aumento da dose), um aumento na dose com base em uma medição subterapêutica da concentração sérica deve ser conservador. Em geral, limitar os aumentos da dose a cerca de 25% da dose diária total anterior reduzirá o risco de aumentos excessivos não intencionais na concentração sérica de teofilina (ver DOSAGEM E ADMINISTRAÇÃO ,).
PRECAUÇÕES
Em geral
A consideração cuidadosa das várias drogas que interagem e condições fisiológicas que podem alterar a depuração da teofilina e exigir ajuste de dose deve ocorrer antes do início da terapia com teofilina, antes de aumentos na dose de teofilina e durante o acompanhamento (ver AVISOS ). A dose de teofilina selecionada para o início da terapia deve ser baixa e, se tolerada, aumentada lentamente por um período de uma semana ou mais, com a dose final guiada pelo monitoramento das concentrações séricas de teofilina e da resposta clínica do paciente (ver DOSAGEM E ADMINISTRAÇÃO ,).
Monitorando as concentrações séricas de teofilina
As medições da concentração sérica de teofilina estão prontamente disponíveis e devem ser usadas para determinar se a dosagem é apropriada. Especificamente, a concentração sérica de teofilina deve ser medida da seguinte forma:
Para orientar um aumento de dose, a amostra de sangue deve ser obtida no momento do pico esperado de concentração sérica de teofilina; 12 horas após uma dose noturna ou 9 horas após uma dose matinal em estado de equilíbrio. Para a maioria dos pacientes, o estado de equilíbrio será alcançado após 3 dias de administração, quando nenhuma dose foi esquecida, nenhuma dose extra foi adicionada e nenhuma das doses foi tomada em intervalos desiguais. Uma concentração mínima (ou seja, no final do intervalo de dosagem) não fornece informações úteis adicionais e pode levar a um aumento inadequado da dose, uma vez que a concentração sérica máxima de teofilina pode ser duas ou mais vezes maior do que a concentração mínima com uma formulação de liberação imediata . Se a amostra de soro for coletada mais de 12 horas após a dose da noite ou mais de 9 horas após a dose da manhã, os resultados devem ser interpretados com cautela, pois a concentração pode não refletir a concentração de pico. Por outro lado, quando houver sinais ou sintomas de toxicidade da teofilina, uma amostra de soro deve ser obtida o mais rápido possível, analisada imediatamente e o resultado relatado ao profissional de saúde sem demora. Em pacientes com suspeita de diminuição da ligação às proteínas séricas (p. As concentrações salivares de teofilina não podem ser usadas de forma confiável para ajustar a dosagem sem técnicas especiais.
Efeitos em Testes de Laboratório
Como resultado de seus efeitos farmacológicos, a teofilina em concentrações séricas na faixa de 10-20 mcg/mL aumenta modestamente a glicose plasmática (de uma média de 88 mg% para 98 mg%), ácido úrico (de uma média de 4 mg/dL a 6 mg/dL), ácidos graxos livres (de uma média de 451 μEq/L a 800 μEq/L, colesterol total (de uma média de 140 vs 160 mg/dL), HDL (de uma média de 36 a 50 mg /dL), razão HDL/LDL (de uma média de 0,5 a 0,7) e excreção urinária de cortisol livre (de uma média de 44 a 63 mcg/24 h). Teofilina em concentrações séricas dentro da faixa de 10-20 mcg/mL também pode diminuir transitoriamente as concentrações séricas de triiodotironina (144 antes, 131 após uma semana e 142 ng/dL após 4 semanas de teofilina).A importância clínica dessas alterações deve ser ponderada em relação ao potencial benefício terapêutico da teofilina em pacientes individuais.
Carcinogênese, Mutagênese e Prejuízo da Fertilidade
Estudos de carcinogenicidade de longo prazo foram realizados em camundongos (doses orais 30-150 mg/kg) e ratos (doses orais 5-75 mg/kg). Os resultados estão pendentes.
A teofilina foi estudada em Ames salmonella, citogenética in vivo e in vitro, micronúcleo e sistemas de teste de ovário de hamster chinês e não demonstrou ser genotóxica.
Em um estudo de reprodução contínua de 14 semanas, a teofilina, administrada a pares de camundongos B6C3F1 em doses orais de 120, 270 e 500mg/kg (aproximadamente 1,0-3,0 vezes a dose humana na base de mg/m²) prejudicou a fertilidade, conforme evidenciado por diminui o número de filhotes vivos por ninhada, diminui o número médio de ninhadas por casal fértil e aumenta o período de gestação na dose alta, bem como diminui a proporção de filhotes nascidos vivos na dose média e alta. Em estudos de toxicidade de 13 semanas, a teofilina foi administrada a ratos F344 e camundongos B6C3F1 em doses orais de 40-300 mg/kg (aproximadamente 2,0 vezes a dose humana com base em mg/m²). Na dose alta, foi observada toxicidade sistêmica em ambas as espécies, incluindo diminuição do peso testicular.
Gravidez
Efeitos teratogênicos: Categoria C
Em estudos nos quais camundongos, ratos e coelhos prenhes foram administrados durante o período de organogênese, a teofilina produziu efeitos teratogênicos.
Em estudos com camundongos, uma dose intraperitoneal única igual ou superior a 100 mg/kg (aproximadamente igual à dose oral máxima recomendada para adultos com base em mg/m²) durante a organogênese produziu fenda palatina e anormalidades digitais. Micromelia, micrognatia, pé torto, hematoma subcutâneo, pálpebras abertas e embrioletalidade foram observados em doses que são aproximadamente 2 vezes a dose oral máxima recomendada para adultos na base de mg/m².
Em um estudo com ratos dosados desde a concepção até a organogênese, uma dose oral de 150 mg/kg/dia (aproximadamente 2 vezes a dose oral máxima recomendada para adultos com base em mg/m²) produziu anormalidades digitais. A embrioletalidade foi observada com uma dose subcutânea de 200 mg/kg/dia (aproximadamente 4 vezes a dose oral máxima recomendada para adultos com base em mg/m²). Em um estudo no qual coelhas prenhes foram administradas durante a organogênese, uma dose intravenosa de 60 mg/kg/dia (aproximadamente 2 vezes a dose oral máxima recomendada para adultos na base de mg/m²), que causou a morte de uma coelha e sinais em outros, produziu fenda palatina e foi embrioletal. Doses iguais ou superiores a 15 mg/kg/dia (menos do que a dose oral máxima recomendada para adultos com base em mg/m²) aumentaram a incidência de variações esqueléticas.
Não existem estudos adequados e bem controlados em mulheres grávidas. A teofilina deve ser usada durante a gravidez somente se o benefício potencial justificar o risco potencial para o feto.
Mães que amamentam
A teofilina é excretada no leite materno e pode causar irritabilidade ou outros sinais de toxicidade leve em lactentes humanos. A concentração de teofilina no leite materno é aproximadamente equivalente à concentração sérica materna. Uma criança que ingere um litro de leite materno contendo 10-20 mcg/mL de teofilina por dia provavelmente receberá 10-20 mg de teofilina por dia. Efeitos adversos graves no bebê são improváveis, a menos que a mãe tenha concentrações séricas tóxicas de teofilina.
Uso Pediátrico
A teofilina é segura e eficaz para as indicações aprovadas em pacientes pediátricos. A dose de manutenção de teofilina deve ser selecionada com cautela em pacientes pediátricos, uma vez que a taxa de depuração de teofilina é altamente variável na faixa etária pediátrica (ver FARMACOLOGIA CLÍNICA , , AVISOS , e DOSAGEM E ADMINISTRAÇÃO ,).
Uso Geriátrico
Pacientes idosos correm um risco significativamente maior de sofrer toxicidade grave da teofilina do que pacientes mais jovens devido a alterações farmacocinéticas e farmacodinâmicas associadas ao envelhecimento. A depuração da teofilina é diminuída em média de 30% em adultos idosos saudáveis (> 60 anos) em comparação com adultos jovens saudáveis. A depuração da teofilina pode ser ainda mais reduzida por doenças concomitantes prevalentes em idosos, que prejudicam ainda mais a depuração desta droga e têm o potencial de aumentar os níveis séricos e a potencial toxicidade. Essas condições incluem função renal prejudicada, doença pulmonar obstrutiva crônica, insuficiência cardíaca congestiva, doença hepática e uma prevalência aumentada de uso de certos medicamentos (ver PRECAUÇÕES : INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS ) com potencial para interação farmacocinética e farmacodinâmica. A ligação às proteínas pode ser diminuída em idosos, resultando em uma proporção aumentada da concentração sérica total de teofilina na forma não ligada farmacologicamente ativa. Pacientes idosos também parecem ser mais sensíveis aos efeitos tóxicos da teofilina após superdosagem crônica do que pacientes mais jovens. Atenção cuidadosa à redução da dose e monitoramento frequente das concentrações séricas de teofilina são necessários em pacientes idosos (ver PRECAUÇÕES , Monitorando as concentrações séricas de teofilina , e DOSAGEM E ADMINISTRAÇÃO ).
A dose diária máxima de teofilina em pacientes com mais de 60 anos de idade normalmente não deve exceder 400 mg/dia, a menos que o paciente continue sintomático e a concentração sérica de teofilina máxima no estado de equilíbrio seja DOSAGEM E ADMINISTRAÇÃO ). Doses de teofilina superiores a 400 mg/d devem ser prescritas com cautela em pacientes idosos.
SOBREDOSAGEM
Em geral
cronicidade e o padrão de superdosagem de teofilina influenciam significativamente as manifestações clínicas de toxicidade, manejo e desfecho. Existem duas apresentações comuns: (1) superdosagem aguda, ou seja, ingestão de uma única dose excessiva grande (> 10 mg/kg), como ocorre no contexto de tentativa de suicídio ou erro de medicação isolado, e (2) superdosagem crônica, isto é, ingestão de doses repetidas que são excessivas para a taxa de depuração de teofilina do paciente. As causas mais comuns de superdosagem crônica de teofilina incluem erro de dosagem do paciente ou cuidador, prescrição de uma dose excessiva ou normal pelo profissional de saúde na presença de fatores conhecidos por diminuir a taxa de depuração da teofilina e aumento da dose em resposta a uma exacerbação dos sintomas sem primeiro medir a concentração sérica de teofilina para determinar se um aumento da dose é seguro.
toxicidade grave da overdose de teofilina é um evento relativamente raro. Em uma organização de manutenção da saúde, a frequência de internações hospitalares por superdosagem crônica de teofilina foi de cerca de 1 por 1.000 pessoas-ano de exposição. Em outro estudo, entre 6.000 amostras de sangue obtidas para dosagem da concentração sérica de teofilina, por qualquer motivo, de pacientes atendidos em um pronto-socorro, 7% estavam na faixa de 20-30 mcg/mL e 3% estavam > 30 mcg/mL. Aproximadamente dois terços dos pacientes com concentrações séricas de teofilina na faixa de 20-30 mcg/mL tiveram uma ou mais manifestações de toxicidade, enquanto > 90% dos pacientes com concentrações séricas de teofilina > 30 mcg/mL estavam clinicamente intoxicados. Da mesma forma, em outros relatos, toxicidade grave da teofilina é observada principalmente em concentrações séricas > 30 mcg/mL.
Vários estudos descreveram as manifestações clínicas da superdosagem de teofilina e tentaram determinar os fatores que predizem a toxicidade com risco de vida. Em geral, os pacientes que apresentam uma superdosagem aguda são menos propensos a apresentar convulsões do que os pacientes que sofreram uma superdosagem crônica, a menos que a concentração sérica máxima de teofilina seja > 100 mcg/mL. Após uma superdosagem crônica, convulsões generalizadas, arritmias cardíacas com risco de vida e morte podem ocorrer em concentrações séricas de teofilina > 30 mcg/mL. A gravidade da toxicidade após superdosagem crônica está mais fortemente correlacionada com a idade do paciente do que com o pico de concentração sérica de teofilina; pacientes > 60 anos estão em maior risco de toxicidade grave e mortalidade após uma superdosagem crônica. Doença preexistente ou concomitante também pode aumentar significativamente a suscetibilidade de um paciente a uma manifestação tóxica particular, por exemplo, pacientes com distúrbios neurológicos têm um risco aumentado de convulsões e pacientes com doença cardíaca têm um risco aumentado de arritmias cardíacas para uma determinada concentração sérica de teofilina em comparação para pacientes sem a doença de base.
frequência de várias manifestações relatadas de superdosagem de teofilina de acordo com o modo de superdosagem estão listadas na Tabela IV. Outras manifestações da toxicidade da teofilina incluem aumento do cálcio sérico, creatina quinase, mioglobina e contagem de leucócitos, diminuição do fosfato e magnésio séricos, infarto agudo do miocárdio e retenção urinária em homens com uropatia obstrutiva. Convulsões associadas a concentrações séricas de teofilina > 30 mcg/mL são frequentemente resistentes à terapia anticonvulsivante e podem resultar em lesão cerebral irreversível se não forem controladas rapidamente. A morte por toxicidade da teofilina é mais frequentemente secundária à parada cardiorrespiratória e/ou encefalopatia hipóxica após convulsões generalizadas prolongadas ou arritmias cardíacas intratáveis causando comprometimento hemodinâmico.
Gerenciamento de overdose
Recomendações gerais para pacientes com sintomas de superdosagem de teofilina ou concentrações séricas de teofilina > 30 mcg/mL (Observação: as concentrações séricas de teofilina podem continuar a aumentar após a apresentação do paciente para atendimento médico.)
Ao mesmo tempo em que institui o tratamento, entre em contato com um centro de envenenamento regional para obter informações atualizadas e conselhos sobre como individualizar as recomendações a seguir.
Instituir cuidados de suporte, incluindo estabelecimento de acesso intravenoso, manutenção das vias aéreas e monitoramento eletrocardiográfico.
Tratamento de convulsões
Devido à alta morbidade e mortalidade associadas às convulsões induzidas pela teofilina, o tratamento deve ser rápido e agressivo. A terapia anticonvulsivante deve ser iniciada com um benzodiazepínico intravenoso, por exemplo, diazepam, em incrementos de 0,1-0,2 mg/kg a cada 1-3 minutos até que as convulsões terminem. As convulsões repetitivas devem ser tratadas com uma dose de ataque de fenobarbital (20 mg/kg infundidos durante 30-60 minutos). Relatos de casos de superdosagem de teofilina em humanos e estudos em animais sugerem que a fenitoína é ineficaz na interrupção de convulsões induzidas por teofilina. As doses de benzodiazepínicos e fenobarbital necessárias para interromper as convulsões induzidas por teofilina estão próximas das doses que podem causar depressão respiratória grave ou parada respiratória; o profissional de saúde deve, portanto, estar preparado para fornecer ventilação assistida. Pacientes idosos e pacientes com DPOC podem ser mais suscetíveis aos efeitos depressores respiratórios dos anticonvulsivantes. O coma induzido por barbitúricos ou a administração de anestesia geral podem ser necessários para interromper as convulsões repetitivas ou o estado de mal epiléptico. A anestesia geral deve ser usada com cautela em pacientes com superdosagem de teofilina, pois os anestésicos voláteis fluorados podem sensibilizar o miocárdio às catecolaminas endógenas liberadas pela teofilina. O enflurano parece estar menos associado a esse efeito do que o halotano e pode, portanto, ser mais seguro. Agentes bloqueadores neuromusculares sozinhos não devem ser usados para interromper as convulsões, uma vez que abolim as manifestações musculoesqueléticas sem interromper a atividade convulsiva no cérebro.
Antecipar a necessidade de anticonvulsivantes
Em pacientes com superdosagem de teofilina com alto risco de convulsões induzidas por teofilina, por exemplo, pacientes com superdosagem aguda e concentrações séricas de teofilina > 100 mcg/mL ou superdosagem crônica em pacientes > 60 anos de idade com concentrações séricas de teofilina > 30 mcg/mL , a necessidade de terapia anticonvulsivante deve ser antecipada. Um benzodiazepínico, como o diazepam, deve ser colocado em uma seringa e mantido à beira do leito do paciente e pessoal médico qualificado para tratar convulsões deve estar imediatamente disponível. Em pacientes selecionados com alto risco de convulsões induzidas por teofilina, deve-se considerar a administração de terapia anticonvulsivante profilática. Situações em que a terapia anticonvulsivante profilática deve ser considerada em pacientes de alto risco incluem atrasos previstos na instituição de métodos para remoção extracorpórea de teofilina (por exemplo, transferência de um paciente de alto risco de uma unidade de saúde para outra para remoção extracorpórea) e circunstâncias clínicas que interferem significativamente nos esforços para aumentar a depuração de teofilina (por exemplo, um recém-nascido em que a diálise pode não ser tecnicamente viável ou um paciente com vômitos que não responde a antieméticos que é incapaz de tolerar múltiplas doses de carvão ativado oral). Em estudos com animais, a administração profilática de fenobarbital, mas não de fenitoína, demonstrou retardar o início de convulsões generalizadas induzidas por teofilina e aumentar a dose de teofilina necessária para induzir convulsões (ou seja, aumenta acentuadamente a DL50). Embora não existam estudos controlados em humanos, uma dose de ataque de fenobarbital intravenoso (20 mg/kg infundido durante 60 minutos) pode retardar ou prevenir convulsões com risco de vida em pacientes de alto risco enquanto os esforços para aumentar a depuração da teofilina são continuados. O fenobarbital pode causar depressão respiratória, particularmente em pacientes idosos e pacientes com DPOC.
Tratamento de arritmias cardíacas
A taquicardia sinusal e os batimentos prematuros ventriculares simples não são precursores de arritmias com risco de vida, não requerem tratamento na ausência de comprometimento hemodinâmico e se resolvem com o declínio das concentrações séricas de teofilina. Outras arritmias, principalmente as associadas ao comprometimento hemodinâmico, devem ser tratadas com terapia antiarrítmica adequada ao tipo de arritmia.
Descontaminação gastrointestinal
carvão ativado oral (0,5 g/kg até 20 g e repetir pelo menos uma vez 1-2 horas após a primeira dose) é extremamente eficaz no bloqueio da absorção de teofilina em todo o trato gastrointestinal, mesmo quando administrado várias horas após a ingestão. Se o paciente estiver vomitando, o carvão deve ser administrado por sonda nasogástrica ou após a administração de um antiemético. Antieméticos fenotiazínicos, como proclorperazina ou perfenazina, devem ser evitados, pois podem diminuir o limiar convulsivo e frequentemente causar reações distônicas. Uma única dose de sorbitol pode ser usada para promover a evacuação para facilitar a remoção da teofilina ligada ao carvão do trato gastrointestinal. O sorbitol, no entanto, deve ser administrado com cautela, pois é um purgante potente que pode causar profundas anormalidades hidroeletrolíticas, particularmente após doses múltiplas. As combinações fixas comercialmente disponíveis de carvão líquido e sorbitol devem ser evitadas em crianças pequenas e após a primeira dose em adolescentes e adultos, pois não permitem a individualização da dosagem de carvão e sorbitol. O xarope de ipeca deve ser evitado em overdoses de teofilina. Embora a ipeca induza vômitos, ela não reduz a absorção de teofilina, a menos que seja administrada dentro de 5 minutos após a ingestão e, mesmo assim, é menos eficaz que o carvão ativado oral. Além disso, a êmese induzida por ipeca pode persistir por várias horas após uma dose única e diminuir significativamente a retenção e a eficácia do carvão ativado oral.
Soro Teofilina
Monitoramento da concentração A concentração sérica de teofilina deve ser medida imediatamente após a apresentação, 2-4 horas depois, e então em intervalos suficientes, por exemplo, a cada 4 horas, para orientar as decisões de tratamento e avaliar a eficácia da terapia. As concentrações séricas de teofilina podem continuar a aumentar após a apresentação do paciente para atendimento médico como resultado da absorção contínua de teofilina pelo trato gastrointestinal. O monitoramento seriado das concentrações séricas de teofilina sérica deve ser continuado até que fique claro que a concentração não está mais aumentando e voltou a níveis não tóxicos.
Monitoramento Geral
Procedimentos O monitoramento eletrocardiográfico deve ser iniciado na apresentação e continuado até que o nível sérico de teofilina retorne a um nível não tóxico. Os eletrólitos séricos e a glicose devem ser medidos na apresentação e em intervalos apropriados indicados pelas circunstâncias clínicas. Anormalidades de fluidos e eletrólitos devem ser prontamente corrigidas. O monitoramento e o tratamento devem ser continuados até que a concentração sérica diminua abaixo de 20 mcg/mL.
Aumentar a depuração da teofilina
Carvão ativado oral em doses múltiplas (por exemplo, 0,5 mg/kg até 20 g, a cada duas horas) aumenta a depuração da teofilina em pelo menos duas vezes pela adsorção da teofilina secretada nos fluidos gastrointestinais. O carvão deve ser retido e passar pelo trato gastrointestinal para ser eficaz; A emese deve, portanto, ser controlada pela administração de antieméticos apropriados. Alternativamente, o carvão pode ser administrado continuamente através de uma sonda nasogástrica em conjunto com antieméticos apropriados. Uma única dose de sorbitol pode ser administrada com o carvão ativado para promover a evacuação para facilitar a eliminação da teofilina adsorvida do trato gastrointestinal. O sorbitol sozinho não aumenta a depuração da teofilina e deve ser administrado com cautela para evitar fezes excessivas que podem resultar em desequilíbrios hidroeletrolíticos graves. As combinações fixas comercialmente disponíveis de carvão líquido e sorbitol devem ser evitadas em crianças pequenas e após a primeira dose em adolescentes e adultos, pois não permitem a individualização da dosagem de carvão e sorbitol. Em pacientes com vômitos intratáveis, métodos extracorpóreos de remoção de teofilina devem ser instituídos (ver SUPERDOSAGEM , Remoção Extracorpórea ).
Recomendações Específicas
Sobredosagem Aguda
Superdosagem crônica
Remoção Extracorpórea
aumento da taxa de depuração da teofilina por métodos extracorpóreos pode diminuir rapidamente as concentrações séricas, mas os riscos do procedimento devem ser ponderados em relação ao benefício potencial. A hemoperfusão com carvão é o método mais eficaz de remoção extracorpórea, aumentando a depuração de teofilina em até seis vezes, mas complicações graves, incluindo hipotensão, hipocalcemia, consumo de plaquetas e diáteses hemorrágicas podem ocorrer. A hemodiálise é tão eficiente quanto o carvão ativado oral em doses múltiplas e tem um risco menor de complicações graves do que a hemoperfusão com carvão. A hemodiálise deve ser considerada como uma alternativa quando a hemoperfusão com carvão não for viável e o carvão oral em doses múltiplas for ineficaz devido à êmese intratável. As concentrações séricas de teofilina podem repercutir em 5-10 mcg/mL após a descontinuação da hemoperfusão de carvão ou hemodiálise devido à redistribuição da teofilina do compartimento tecidual. A diálise peritoneal é ineficaz para a remoção da teofilina; transfusões de troca em recém-nascidos têm sido minimamente eficazes.
CONTRA-INDICAÇÕES
Uniphyl (comprimido anidro de teofilina) ® é contraindicado em pacientes com histórico de hipersensibilidade à teofilina ou a outros componentes do produto.
FARMACOLOGIA CLÍNICA
Mecanismo de ação
teofilina tem duas ações distintas nas vias aéreas de pacientes com obstrução reversível; relaxamento do músculo liso (isto é, broncodilatação) e supressão da resposta das vias aéreas a estímulos (isto é, efeitos profiláticos não broncodilatadores). Embora os mecanismos de ação da teofilina não sejam conhecidos com certeza, estudos em animais sugerem que a broncodilatação é mediada pela inibição de duas isoenzimas da fosfodiesterase (PDE III e, em menor grau, PDE IV), enquanto as ações profiláticas não broncodilatadoras são provavelmente mediada por um ou mais mecanismos moleculares diferentes, que não envolvem inibição de PDE III ou antagonismo de receptores de adenosina. Alguns dos efeitos adversos associados à teofilina parecem ser mediados pela inibição da PDE III (p.
teofilina aumenta a força de contração dos músculos diafragmáticos. Esta ação parece ser devido ao aumento da captação de cálcio através de um canal mediado por adenosina.
Relação efeito-concentração do soro
A broncodilatação ocorre na faixa de concentração sérica de teofilina de 5-20 mcg/mL. A melhora clinicamente importante no controle dos sintomas foi encontrada na maioria dos estudos para exigir concentrações séricas máximas de teofilina > 10 mcg/mL, mas pacientes com doença leve podem se beneficiar de concentrações mais baixas. Em concentrações séricas de teofilina > 20 mcg/mL, a frequência e a gravidade das reações adversas aumentam. Em geral, manter as concentrações séricas máximas de teofilina entre 10 e 15 mcg/mL alcançará a maior parte do potencial benefício terapêutico do medicamento, minimizando o risco de eventos adversos graves.
Farmacocinética
Visão geral
teofilina é rápida e completamente absorvida após administração oral em solução ou forma farmacêutica sólida de liberação imediata. A teofilina não sofre qualquer eliminação pré-sistémica apreciável, distribui-se livremente nos tecidos isentos de gordura e é extensamente metabolizada no fígado.
farmacocinética da teofilina varia amplamente entre pacientes semelhantes e não pode ser prevista por idade, sexo, peso corporal ou outras características demográficas. Além disso, certas doenças concomitantes e alterações na fisiologia normal (ver Tabela I) e a coadministração de outros medicamentos (ver Tabela II) podem alterar significativamente as características farmacocinéticas da teofilina. A variabilidade intra-sujeito no metabolismo também foi relatada em alguns estudos, especialmente em pacientes com doença aguda. Recomenda-se, portanto, que as concentrações séricas de teofilina sejam medidas frequentemente em pacientes com doença aguda (por exemplo, em intervalos de 24 horas) e periodicamente em pacientes recebendo terapia de longo prazo, por exemplo, em intervalos de 6-12 meses. Medições mais frequentes devem ser feitas na presença de qualquer condição que possa alterar significativamente a depuração da teofilina (ver PRECAUÇÕES, Testes de Laboratório ).
TABELA I. Média e intervalo de depuração corporal total e meia-vida da teofilina relacionada à idade e estados fisiológicos alterados.¶
Observação: Além dos fatores listados acima, a depuração da teofilina é aumentada e a meia-vida diminuída por dietas com baixo teor de carboidratos/alta proteína, nutrição parenteral e consumo diário de carne grelhada no carvão. Uma dieta rica em carboidratos/baixa proteína pode diminuir a depuração e prolongar a meia-vida da teofilina.
Absorção
Uniphyl (comprimido anidro de teofilina) ® administrado no estado alimentado é completamente absorvido após administração oral.
Em um estudo cruzado de dose única, dois comprimidos de 400 mg de Uniphyl (comprimido de teofilina anidra) foram administrados a 19 voluntários normais de manhã ou à noite imediatamente após a mesma refeição padronizada (769 calorias consistindo em 97 gramas de carboidratos, 33 gramas de proteína e 27 gramas gordo). Não houve evidência de dumping de dose nem houve diferenças significativas nos parâmetros farmacocinéticos atribuíveis ao tempo de administração do medicamento. No braço da manhã, os parâmetros farmacocinéticos foram AUC = 241,9 ± 83,0 mcg h/mL, Cmax = 9,3 ± 2,0 mcg/mL, Tmax = 12,8 ± 4,2 horas. No braço da noite, os parâmetros farmacocinéticos foram AUC = 219,7 ± 83,0 mcg h/mL, Cmax = 9,2 ± 2,0 mcg/mL, Tmax = 12,5 ± 4,2 horas.
Um estudo no qual Uniphyl (comprimido de teofilina anidra) 400 mg comprimidos foi administrado a 17 asmáticos adultos alimentados produziu curvas de nível-tempo semelhantes quando administrados de manhã ou à noite. Os níveis séricos foram geralmente mais altos no regime noturno, mas não houve diferenças estatisticamente significativas entre os dois regimes.
Um estudo de dose única em 15 voluntários do sexo masculino em jejum normal cuja meia-vida de eliminação média inerente à teofilina foi verificada por um produto de teofilina líquida como sendo 6,9 ± 2,5 (SD) horas foram administrados dois ou três comprimidos de 400 mg de Uniphyl (comprimido anidro de teofilina) ® . A biodisponibilidade relativa de Uniphyl (comprimido de teofilina anidra) administrado em jejum em comparação com um produto de liberação imediata foi de 59%. Os níveis séricos de pico de teofilina ocorreram em 6,9 ± 5,2 (DP) horas, com um nível de pico normalizado (até 800 mg) sendo 6,2 ± 2,1 (DP). A meia-vida de eliminação aparente para os comprimidos de 400 mg de Uniphyl (comprimido anidro de teofilina) foi de 17,2 ± 5,8 (DP) horas.
farmacocinética de estado estacionário foi determinada em um estudo em 12 pacientes em jejum com doença pulmonar obstrutiva crônica reversível. Todos foram administrados com dois comprimidos de 400 mg de Uniphyl (comprimido anidro de teofilina) administrados uma vez ao dia pela manhã e um produto BID de liberação controlada de referência administrado como dois comprimidos de 200 mg administrados com 12 horas de intervalo. Os parâmetros farmacocinéticos obtidos para Uniphyl (comprimido anidro de teofilina) comprimidos administrados em doses de 800 mg uma vez ao dia pela manhã foram virtualmente idênticos aos parâmetros correspondentes para o medicamento de referência quando administrado como 400 mg duas vezes ao dia. Em particular, os valores de AUC, Cmax e Cmin obtidos neste estudo foram os seguintes:
Estudos de dose única em que os indivíduos ficaram em jejum por doze (12) horas antes e quatro (4) horas adicionais após a dosagem, demonstraram biodisponibilidade reduzida em comparação com a dosagem com alimentos. Um estudo de dose única em 20 voluntários normais que receberam dois (2) comprimidos de 400 mg pela manhã, comparou a dosagem sob essas condições de jejum com a dosagem imediatamente antes de um café da manhã padronizado (769 calorias, consistindo em 97 gramas de carboidratos, 33 gramas de proteína e 27 gramas de gordura). Sob condições de alimentação, os parâmetros farmacocinéticos foram: AUC = 231,7 ± 92,4 mcg h/mL, Cmax = 8,4 ± 2,6 mcg/mL, Tmax = 17,3 ± 6,7 horas. Em condições de jejum, esses parâmetros foram AUC = 141,2 ± 6,53 mcg h/mL, Cmax = 5,5 ± 1,5 mcg/mL, Tmax = 6,5 ± 2,1 horas.
Outro estudo de dose única em 21 voluntários normais do sexo masculino, administrado à noite, comparou o jejum a uma refeição padronizada de alto teor calórico e alto teor de gordura (870-1.020 calorias, consistindo de 33 gramas de proteína, 55-75 gramas de gordura, 58 gramas de carboidratos). No grupo de jejum, os indivíduos receberam um comprimido de Uniphyl (comprimido anidro de teofilina) ® 400 mg comprimido às 20 horas após um jejum de oito horas seguido por mais quatro horas de jejum. No braço alimentado, os indivíduos receberam novamente um comprimido de 400 mg de Uniphyl (comprimido anidro de teofilina), mas às 20 horas imediatamente após a refeição padronizada de alto teor de gordura citada acima. Os parâmetros farmacocinéticos (normalizados para 800 mg) alimentados foram AUC = 221,8 ± 40,9 mcg h/mL, Cmax = 10,9 ± 1,7 mcg/mL, Tmax = 11,8 ± 2,2 horas. No braço de jejum, os parâmetros farmacocinéticos (normalizados para 800 mg) foram AUC = 146,4 ± 40,9 mcg h/mL, Cmax = 6,7 ± 1,7 mcg/mL, Tmax = 7,3 ± 2,2 horas.
Assim, a administração de doses únicas de Uniphyl (comprimido de teofilina anidra) a voluntários normais saudáveis, sob condições de jejum prolongado (pelo menos 10 horas de jejum noturno antes da dosagem, seguido por um jejum adicional de quatro (4) horas após a dosagem) resulta em diminuição da biodisponibilidade. No entanto, não houve falha deste sistema de entrega levando a uma liberação repentina e inesperada de uma grande quantidade de teofilina com Uniphyl (comprimido anidro de teofilina) comprimidos, mesmo quando administrados com uma refeição rica em gordura e rica em calorias.
Estudos semelhantes foram conduzidos com o comprimido de 600 mg de Uniphyl (comprimido anidro de teofilina). Um estudo de dose única em 24 indivíduos com depuração de teofilina estabelecida de ≤ 4 L/h, comparou a avaliação farmacocinética de um comprimido de 600 mg de Uniphyl (comprimido de teofilina anidra) e um comprimido e meio de Uniphyl de 400 mg (comprimido de teofilina anidra) sob condições de alimentação (usando uma dieta rica em gordura padrão) e em jejum. Os resultados deste estudo cruzado randomizado de 4 vias demonstram a bioequivalência dos comprimidos de 400 mg e 600 mg de Uniphyl (comprimido anidro de teofilina). Sob condições de alimentação, os resultados farmacocinéticos para um comprimido e meio de 400 mg foram AUC = 214,64 ± 55,88 mcg h/mL, Cmax = 10,58 ± 2,21 mcg/mL e Tmax = 9,00 ± 2,64 horas e para o comprimido de 600 mg foram AUC = 207,85 ± 48,9 mcg h/mL, Cmax = 10,39 ± 1,91 mcg/mL e Tmax = 9,58 ± 1,86 horas. Em condições de jejum, os resultados farmacocinéticos para um comprimido e meio de 400 mg foram AUC = 191,85 ± 51,1 mcg h/mL, Cmax = 7,37 ± 1,83 mcg/mL e Tmax = 8,08 ± 4,39 horas; e para o comprimido de 600 mg foram AUC = 199,39 ± 70,27 mcg h/mL, Cmax = 7,66 ± 2,09 mcg/mL e Tmax = 9,67 ± 4,89 horas.
Neste estudo, as proporções médias de alimentação/jejum para um comprimido e meio de 400 mg e o comprimido de 600 mg foram de cerca de 112% e 104%, respectivamente.
Em outro estudo, a biodisponibilidade do comprimido de 600 mg de Uniphyl (comprimido anidro de teofilina) foi examinada com administração de manhã e à noite. Este estudo cruzado de dose única em 22 homens saudáveis foi conduzido sob condições de alimentação (dieta padrão com alto teor de gordura). Os resultados não demonstraram diferença clinicamente significativa na biodisponibilidade do comprimido de 600 mg de Uniphyl (comprimido anidro de teofilina) administrado de manhã ou à noite. Os resultados foram: AUC = 233,6 ± 45,1 mcg h/mL, Cmáx = 10,6 ± 1,3 mcg/mL e Tmáx = 12,5 ± 3,2 horas com dosagem matinal; AUC = 209,8 ± 46,2 mcg h/mL, Cmax = 9,7 ± 1,4 mcg/mL e Tmax = 13,7 ± 3,3 horas com dosagem noturna. A relação PM/AM foi de 89,3%.
As características de absorção de Uniphyl® Tablets (teofilina, anidra) foram extensivamente estudadas. Um estudo de biodisponibilidade cruzado em estado de equilíbrio em 22 homens normais comparou dois comprimidos de Uniphyl (comprimido anidro de teofilina) 400 mg administrados a cada 24 horas às 8h imediatamente após o café da manhã com um produto de referência de teofilina de liberação controlada administrado BID em indivíduos alimentados às 8h imediatamente após o café da manhã e 20h imediatamente após o jantar (769 calorias, consistindo em 97 gramas de carboidratos, 33 gramas de proteína e 27 gramas de gordura).
Os parâmetros farmacocinéticos para Uniphyl (comprimido anidro de teofilina) 400 mg comprimidos sob estas condições de estado estacionário foram AUC = 203,3 ± 87,1 mcg h/mL, Cmax = 12,1 ± 3,8 mcg/mL, Cmin = 4,50 ± 3,6, Tmax = 8,8 ± 4,6 horas. Para o produto BID de referência, os parâmetros farmacocinéticos foram AUC = 219,2 ± 88,4 mcg h/mL, Cmax = 11,0 ± 4,1 mcg/mL, Cmin = 7,28 ± 3,5, Tmax = 6,9 ± 3,4 horas. A flutuação percentual média [(Cmax-Cmin/Cmin)x100] = 169% para o regime de uma vez ao dia e 51% para o regime BID do produto de referência.
biodisponibilidade do comprimido de 600 mg de Uniphyl (comprimido anidro de teofilina) foi avaliada em um estudo de dose múltipla em estado de equilíbrio em 26 homens saudáveis comparando o comprimido de 600 mg com um comprimido e meio de Uniphyl (comprimido anidro de teofilina) de 400 mg. Todos os indivíduos tinham depurações de teofilina previamente estabelecidas de ≤ 4 L/h e foram administrados uma vez ao dia durante 6 dias sob condições de alimentação. Os resultados não mostraram diferença clinicamente significativa entre os regimes de comprimidos de 600 mg e um e meio de 400 mg de Uniphyl (comprimido anidro de teofilina). Os resultados de estado estacionário foram:
A razão de biodisponibilidade para os comprimidos de 600/400 mg foi de 98,8%. Assim, em todas as condições do estudo, o comprimido de 600 mg é bioequivalente a um comprimido e meio de 400 mg.
Estudos demonstram que, desde que os indivíduos sejam alimentados de forma consistente ou estejam em jejum consistente, há biodisponibilidade semelhante com a administração de Uniphyl (comprimido anidro de teofilina) uma vez ao dia, seja administrado de manhã ou à noite.
Distribuição
Uma vez que a teofilina entra na circulação sistêmica, cerca de 40% liga-se às proteínas plasmáticas, principalmente a albumina. A teofilina não ligada distribui-se por toda a água corporal, mas distribui-se mal na gordura corporal. O volume aparente de distribuição da teofilina é de aproximadamente 0,45 L/kg (variação de 0,3-0,7 L/kg) com base no peso corporal ideal. A teofilina passa livremente através da placenta, para o leite materno e para o líquido cefalorraquidiano (LCR). As concentrações de teofilina salivar aproximam-se das concentrações séricas não ligadas, mas não são confiáveis para monitoramento de rotina ou terapêutico, a menos que sejam utilizadas técnicas especiais. Um aumento no volume de distribuição da teofilina, principalmente devido à redução da ligação às proteínas plasmáticas, ocorre em recém-nascidos prematuros, pacientes com cirrose hepática, acidemia não corrigida, idosos e em mulheres durante o terceiro trimestre de gravidez. Nesses casos, o paciente pode apresentar sinais de toxicidade nas concentrações séricas totais (ligadas+não ligadas) de teofilina na faixa terapêutica (10-20 mcg/mL) devido a concentrações elevadas do fármaco não ligado farmacologicamente ativo. Da mesma forma, um paciente com ligação de teofilina diminuída pode ter uma concentração total de droga subterapêutica enquanto a concentração não ligada farmacologicamente ativa está na faixa terapêutica. Se apenas a concentração sérica total de teofilina for medida, isso pode levar a um aumento de dose desnecessário e potencialmente perigoso. Em pacientes com ligação proteica reduzida, a medição da concentração sérica de teofilina não ligada fornece um meio mais confiável de ajuste de dose do que a medição da concentração sérica total de teofilina. Geralmente, as concentrações de teofilina não ligada devem ser mantidas na faixa de 6-12 mcg/mL.
Metabolismo
Após a administração oral, a teofilina não sofre nenhuma eliminação mensurável de primeira passagem. Em adultos e crianças com mais de um ano de idade, aproximadamente 90% da dose é metabolizada no fígado. A biotransformação ocorre através da desmetilação em 1-metilxantina e 3-metilxantina e hidroxilação em ácido 1,3-dimetilúrico. A 1-metilxantina é ainda hidroxilada, pela xantina oxidase, em ácido 1-metilúrico. Cerca de 6% de uma dose de teofilina é N-metilada em cafeína. A desmetilação da teofilina em 3-metilxantina é catalisada pelo citocromo P-450 1A2, enquanto os citocromos P-450 2E1 e P-450 3A3 catalisam a hidroxilação em ácido 1,3-dimetilúrico. A desmetilação em 1-metilxantina parece ser catalisada pelo citocromo P-450 1A2 ou por um citocromo intimamente relacionado. Em recém-nascidos, a via de N-desmetilação está ausente, enquanto a função da via de hidroxilação é marcadamente deficiente. A atividade dessas vias aumenta lentamente para níveis máximos por um ano de idade.
cafeína e a 3-metilxantina são os únicos metabólitos da teofilina com atividade farmacológica. A 3-metilxantina tem aproximadamente um décimo da atividade farmacológica da teofilina e as concentrações séricas em adultos com função renal normal são
Ambas as vias de N-desmetilação e hidroxilação da biotransformação da teofilina são limitadas em capacidade. Devido à ampla variabilidade interindividual da taxa de metabolismo da teofilina, a não linearidade da eliminação pode começar em alguns pacientes em concentrações séricas de teofilina DOSAGEM E ADMINISTRAÇÃO, Tabela VI ). A previsão precisa da dependência da dose do metabolismo da teofilina em pacientes a priori não é possível, mas pacientes com taxas de depuração inicial muito altas (ou seja, baixas concentrações séricas de teofilina no estado de equilíbrio em doses acima da média) têm maior probabilidade de apresentar grandes alterações no soro concentração de teofilina em resposta a mudanças de dosagem.
Excreção
Em recém-nascidos, aproximadamente 50% da dose de teofilina é excretada inalterada na urina. Além dos primeiros três meses de vida, aproximadamente 10% da dose de teofilina é excretada inalterada na urina. O restante é excretado na urina principalmente como ácido 1,3-dimetilúrico (35-40%), ácido 1-metilúrico (20-25%) e 3-metilxantina (15-20%). Como pouca teofilina é excretada inalterada na urina e como os metabólitos ativos da teofilina (ou seja, cafeína, 3-metilxantina) não se acumulam em níveis clinicamente significativos, mesmo em caso de doença renal terminal, não é necessário ajuste de dose para insuficiência renal em adultos e crianças > 3 meses de idade. Em contraste, a grande fração da dose de teofilina excretada na urina como teofilina inalterada e cafeína em recém-nascidos requer atenção cuidadosa à redução da dose e monitoramento frequente das concentrações séricas de teofilina em recém-nascidos com função renal reduzida. AVISOS ).
Concentrações séricas em estado estacionário
Após doses múltiplas de teofilina, o estado de equilíbrio é alcançado em 30-65 horas (média de 40 horas) em adultos. No estado de equilíbrio, em um regime de dosagem com intervalos de 24 horas, a concentração mínima esperada é de aproximadamente 50% da concentração máxima média, assumindo uma meia-vida média da teofilina de 8 horas. A diferença entre as concentrações máxima e mínima é maior em pacientes com depuração de teofilina mais rápida. Nesses pacientes, a administração de Uniphyl (comprimido anidro de teofilina) ® pode ser necessária com maior frequência (a cada 12 horas).
Populações Especiais (Consulte a Tabela I para valores médios de depuração e meia-vida)
Geriátrico
A depuração da teofilina é diminuída em média de 30% em adultos idosos saudáveis (> 60 anos) em comparação com adultos jovens saudáveis. Atenção cuidadosa à redução da dose e monitoramento frequente das concentrações séricas de teofilina são necessários em pacientes idosos (ver AVISOS ).
Pediatria
A depuração da teofilina é muito baixa em recém-nascidos (ver AVISOS ). A depuração da teofilina atinge valores máximos por volta de um ano de idade, permanece relativamente constante até cerca de 9 anos de idade e então diminui lentamente em aproximadamente 50% para valores adultos por volta dos 16 anos. dose, em comparação com cerca de 10% em crianças com mais de três meses e em adultos. Atenção cuidadosa na seleção da dosagem e monitoramento das concentrações séricas de teofilina são necessárias em pacientes pediátricos (ver AVISOS e DOSAGEM E ADMINISTRAÇÃO ).
Gênero
As diferenças de gênero na depuração de teofilina são relativamente pequenas e improváveis de terem significância clínica. Redução significativa na depuração de teofilina, no entanto, foi relatada em mulheres no 20º dia do ciclo menstrual e durante o terceiro trimestre de gravidez.
Corrida
As diferenças farmacocinéticas na depuração da teofilina devido à raça não foram estudadas.
Insuficiência renal
Apenas uma pequena fração, por exemplo, cerca de 10%, da dose de teofilina administrada é excretada inalterada na urina de crianças com mais de três meses de idade e adultos. Uma vez que pouca teofilina é excretada inalterada na urina e uma vez que os metabólitos ativos da teofilina (ou seja, cafeína, 3-metilxantina) não se acumulam em níveis clinicamente significativos, mesmo em caso de doença renal terminal, não é necessário ajuste de dose para insuficiência renal em adultos e crianças > 3 meses de idade. Em contraste, aproximadamente 50% da dose de teofilina administrada é excretada inalterada na urina em recém-nascidos. Atenção cuidadosa à redução da dose e monitoramento frequente das concentrações séricas de teofilina são necessários em recém-nascidos com função renal diminuída. AVISOS ).
Insuficiência Hepática
depuração da teofilina é diminuída em 50% ou mais em pacientes com insuficiência hepática (por exemplo, cirrose, hepatite aguda, colestase). Atenção cuidadosa à redução da dose e monitoramento frequente das concentrações séricas de teofilina são necessários em pacientes com função hepática reduzida (ver AVISOS ).
Insuficiência Cardíaca Congestiva (ICC)
A depuração da teofilina é diminuída em 50% ou mais em pacientes com ICC. A extensão da redução na depuração de teofilina em pacientes com ICC parece estar diretamente correlacionada com a gravidade da doença cardíaca. Uma vez que a depuração da teofilina é independente do fluxo sanguíneo hepático, a redução na depuração parece dever-se à diminuição da função dos hepatócitos e não à redução da perfusão. Atenção cuidadosa à redução da dose e monitoramento frequente das concentrações séricas de teofilina são necessárias em pacientes com ICC (ver AVISOS ).
Fumantes
Fumar tabaco e maconha parece aumentar a depuração de teofilina por indução de vias metabólicas. Demonstrou-se que a depuração da teofilina aumenta em aproximadamente 50% em fumantes de tabaco adultos jovens e em aproximadamente 80% em fumantes de tabaco idosos em comparação com indivíduos não fumantes. A exposição passiva à fumaça também demonstrou aumentar a depuração da teofilina em até 50%. A abstinência do tabagismo por uma semana causa uma redução de aproximadamente 40% na depuração da teofilina. Atenção cuidadosa à redução da dose e monitoramento frequente das concentrações séricas de teofilina são necessárias em pacientes que param de fumar (ver AVISOS ). O uso de goma de nicotina demonstrou não ter efeito sobre a depuração da teofilina.
Febre
febre, independentemente de sua causa subjacente, pode diminuir a depuração da teofilina. A magnitude e a duração da febre parecem estar diretamente correlacionadas com o grau de diminuição da depuração da teofilina. Faltam dados precisos, mas uma temperatura de 39°C (102°F) por pelo menos 24 horas é provavelmente necessária para produzir um aumento clinicamente significativo nas concentrações séricas de teofilina. Crianças com taxas rápidas de depuração de teofilina (ou seja, aquelas que requerem uma dose que é substancialmente maior que a média [por exemplo, > 22 mg/kg/dia] para atingir um pico terapêutico de concentração sérica de teofilina quando afebril) podem ter maior risco de intoxicação tóxica. efeitos da diminuição da depuração durante a febre sustentada. Atenção cuidadosa à redução da dose e monitoramento frequente das concentrações séricas de teofilina são necessárias em pacientes com febre sustentada (ver AVISOS ).
Diversos
Outros fatores associados à diminuição da depuração da teofilina incluem o terceiro trimestre da gravidez, sepse com falência múltipla de órgãos e hipotireoidismo. Atenção cuidadosa à redução da dose e monitoramento frequente das concentrações séricas de teofilina são necessários em pacientes com qualquer uma dessas condições (ver AVISOS ). Outros fatores associados ao aumento da depuração de teofilina incluem hipertireoidismo e fibrose cística.
Estudos clínicos
Em pacientes com asma crônica, incluindo pacientes com asma grave que necessitam de corticosteroides inalatórios ou corticosteroides orais em dias alternados, muitos estudos clínicos mostraram que a teofilina diminui a frequência e a gravidade dos sintomas, incluindo exacerbações noturnas, e diminui o uso “conforme necessário” de inalação. agonistas beta-2. A teofilina também demonstrou reduzir a necessidade de cursos curtos de prednisona oral diária para aliviar as exacerbações da obstrução das vias aéreas que não respondem aos broncodilatadores em asmáticos.
Em pacientes com doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC), estudos clínicos mostraram que a teofilina diminui a dispneia, o aprisionamento aéreo, o trabalho respiratório e melhora a contratilidade dos músculos diafragmáticos com pouca ou nenhuma melhora nas medidas da função pulmonar.
INFORMAÇÃO DO PACIENTE
paciente (ou pai/cuidador) deve ser instruído a procurar aconselhamento médico sempre que ocorrer náusea, vômito, dor de cabeça persistente, insônia ou taquicardia durante o tratamento com teofilina, mesmo se houver suspeita de outra causa. O paciente deve ser instruído a contatar seu profissional de saúde se desenvolver uma nova doença, especialmente se acompanhada de febre persistente, se apresentar piora de uma doença crônica, se começar ou parar de fumar cigarros ou maconha, ou se outro profissional de saúde adicionar um novo medicamento ou descontinuar um medicamento previamente prescrito. Os pacientes devem ser informados de que a teofilina interage com uma grande variedade de drogas (ver Tabela II). O suplemento dietético Erva de São João (Hypericum perforatum) não deve ser tomado ao mesmo tempo que a teofilina, pois pode resultar na diminuição dos níveis de teofilina. Se os pacientes já estiverem tomando Erva de São João e teofilina juntos, eles devem consultar seu profissional de saúde antes de interromper a Erva de São João, pois suas concentrações de teofilina podem aumentar quando isso é feito, resultando em toxicidade. Os pacientes devem ser instruídos a informar a todos os profissionais de saúde envolvidos em seus cuidados que estão tomando teofilina, especialmente quando um medicamento está sendo adicionado ou excluído de seu tratamento. Os pacientes devem ser instruídos a não alterar a dose, o horário da dose ou a frequência de administração sem antes consultar seu profissional de saúde. Se uma dose for esquecida, o paciente deve ser instruído a tomar a próxima dose no horário habitualmente programado e a não tentar compensar a dose esquecida.
Uniphyl (comprimido anidro de teofilina) ® Os comprimidos podem ser tomados uma vez ao dia de manhã ou à noite. Recomenda-se que Uniphyl (comprimido anidro de teofilina) seja tomado com as refeições. Os pacientes devem ser informados de que, se optarem por tomar Uniphyl (comprimido anidro de teofilina) com alimentos, deve ser tomado consistentemente com alimentos e, se o tomar em jejum, deve ser tomado rotineiramente em jejum. É importante que o produto sempre que administrado seja administrado de forma consistente com ou sem alimentos.
Os comprimidos de Uniphyl (comprimido anidro de teofilina) não devem ser mastigados ou esmagados porque pode levar a uma liberação rápida de teofilina com potencial de toxicidade. O comprimido com ranhuras pode ser partido. Pacientes recebendo Uniphyl (comprimido anidro de teofilina) podem eliminar um comprimido de matriz intacta nas fezes ou por colostomia. Esses comprimidos de matriz geralmente contêm pouca ou nenhuma teofilina residual.