Anafranil 10mg, 25mg, 50mg Clomipramine Uso, efeitos colaterais e dosagem. Preço na farmácia online. Medicamentos genericos sem receita.

O que é Anafranil 10mg e como é usado?

Anafranil 50mg é um medicamento de prescrição usado para tratar os sintomas do Transtorno Obsessivo-Compulsivo. Anafranil 50mg pode ser usado sozinho ou com outros medicamentos.

Anafranil pertence a uma classe de medicamentos chamados Antidepressivos, TCAs.

Não se sabe se Anafranil 50mg é seguro e eficaz em crianças menores de 10 anos de idade.

Quais são os possíveis efeitos colaterais do Anafranil 25mg?

Anafranil 50mg pode causar efeitos colaterais graves, incluindo:

• erupção cutânea,
• febre,
• glândulas inchadas,
• sintomas como os da gripe,
• dores musculares,
• fraqueza severa,
• hematomas incomuns,
• amarelecimento da pele e dos olhos (icterícia),
• mudanças de comportamento,
• ansiedade,
• ataques de pânico,
• problemas para dormir,
• comportamento impulsivo,
• irritabilidade,
• agitação,
• hostilidade,
• agressividade,
• hiperativo (mentalmente ou fisicamente),
• depressão,
• pensamentos suicidas,
• visão embaçada,
• visão de túnel,
• dor ou inchaço nos olhos,
• vendo halos ao redor das luzes,
• ritmo cardíaco acelerado,
• tremores ou tremores,
• confusão,
• medo extremo,
• dor ou dificuldade em urinar,
• apreensão,
• febre,
• alucinações,
• sudorese,
• tremendo,
• ritmo cardíaco acelerado,
• rigidez muscular,
• contraindo-se,
• perda de coordenação,
• náusea,
• vômito, e
• diarréia

Obtenha ajuda médica imediatamente, se tiver algum dos sintomas listados acima.

Os efeitos colaterais mais comuns do Anafranil incluem:

• boca seca,
• náusea,
• dor de estômago,
• perda de apetite,
• constipação,
• sentindo ansiedade,
• tonto,
• sonolência,
• cansado,
• problemas de sono,
• alterações no apetite ou no peso,
• problemas de memória,
• dificuldade de concentração,
• aumento da sudorese,
• dormência ou formigamento,
• alterações na visão,
• diminuição do desejo sexual,
• impotência, e
• dificuldade em ter um orgasmo

Informe o médico se tiver algum efeito colateral que o incomode ou que não desapareça.

Estes não são todos os possíveis efeitos colaterais do Anafranil. Para mais informações, consulte seu médico ou farmacêutico.

Ligue para o seu médico para aconselhamento médico sobre os efeitos colaterais. Você pode relatar efeitos colaterais ao FDA em 1-800-FDA-1088.

DESCRIÇÃO

Anafranil™ (cloridrato de clomipramina) Cápsulas USP é um medicamento antiobsessivo que pertence à classe (dibenzazepina) dos agentes farmacológicos conhecidos como antidepressivos tricíclicos. Anafranil está disponível em cápsulas de 25, 50 e 75 mg para administração oral.

O cloridrato de clomipramina USP é monocloridrato de 3-cloro-5-[3-(dimetilamino)propil]-10,11-dihidro5H-dibenz[b,f]azepina, e sua fórmula estrutural é:

C19H23ClN2 • HCl MW = 351,31

O cloridrato de clomipramina USP é um pó cristalino branco a esbranquiçado. É livremente solúvel em água, em metanol e em cloreto de metileno, e insolúvel em éter etílico e em hexano.

Ingredientes inativos. D&C Vermelho Nº 33 (apenas cápsulas de 25 mg), D&C Amarelo Nº 10, FD&C Azul Nº 1 (apenas cápsulas de 50 mg), FD&C Amarelo Nº 6, gelatina, estearato de magnésio, metilparabeno, propilparabeno, amido (milho), e dióxido de titânio.

INDICAÇÕES

Anafranil™ (cloridrato de clomipramina) Cápsulas USP é indicado para o tratamento de obsessões e compulsões em pacientes com Transtorno Obsessivo-Compulsivo (TOC). As obsessões ou compulsões devem causar sofrimento acentuado, consumir tempo ou interferir significativamente no funcionamento social ou ocupacional, a fim de atender ao diagnóstico de TOC do DSM-III-R (por volta de 1989).

As obsessões são ideias, pensamentos, imagens ou impulsos recorrentes e persistentes que são egodistônicos. As compulsões são comportamentos repetitivos, propositais e intencionais realizados em resposta a uma obsessão ou de forma estereotipada, e são reconhecidos pela pessoa como excessivos ou irracionais.

eficácia de Anafranil 25mg para o tratamento do TOC foi demonstrada em estudos multicêntricos, controlados por placebo, de grupos paralelos, incluindo dois estudos de 10 semanas em adultos e um estudo de 8 semanas em crianças e adolescentes de 10 a 17 anos de idade. Os pacientes em todos os estudos tinham TOC moderado a grave (DSM-III), com classificações médias de linha de base na Escala de Obsessão Compulsiva de Yale-Brown (YBOCS) variando de 26 a 28 e uma classificação média de linha de base de 10 no NIMH Clinical Global Obsessive Escala Compulsiva (NIMH-OC). Os pacientes em uso de CMI tiveram uma redução média de aproximadamente 10 no YBOCS, representando uma melhora média nessa escala de 35% a 42% entre adultos e 37% entre crianças e adolescentes. Os pacientes tratados com CMI experimentaram um decréscimo de 3,5 unidades no NIMH-OC. Os pacientes que receberam placebo não apresentaram resposta clínica importante em nenhuma das escalas. A dose máxima foi de 250 mg/dia para a maioria dos adultos e 3 mg/kg/dia (até 200 mg) para todas as crianças e adolescentes.

eficácia de Anafranil 25mg para uso a longo prazo (ou seja, por mais de 10 semanas) não foi sistematicamente avaliada em estudos controlados por placebo. O médico que optar por usar Anafranil 10mg por períodos prolongados deve reavaliar periodicamente a utilidade a longo prazo do medicamento para o paciente individual (ver DOSAGEM E ADMINISTRAÇÃO ).

DOSAGEM E ADMINISTRAÇÃO

Os regimes de tratamento descritos abaixo são baseados naqueles usados em ensaios clínicos controlados de Anafranil 50mg em 520 adultos e 91 crianças e adolescentes com TOC. Durante a titulação inicial, Anafranil deve ser administrado em doses divididas com as refeições para reduzir os efeitos colaterais gastrointestinais. O objetivo desta fase inicial de titulação é minimizar os efeitos colaterais, permitindo que a tolerância aos efeitos colaterais se desenvolva ou permitindo que o paciente tenha tempo para se adaptar se a tolerância não se desenvolver.

Como tanto o CMI quanto seu metabólito ativo, DMI, têm meia-vida de eliminação longa, o prescritor deve levar em consideração o fato de que os níveis plasmáticos em estado de equilíbrio podem não ser alcançados até 2 a 3 semanas após a alteração da dose (ver FARMACOLOGIA CLÍNICA ). Portanto, após a titulação inicial, pode ser apropriado esperar 2 a 3 semanas entre os ajustes de dose adicionais.

Tratamento inicial/ajuste de dose (adultos)

O tratamento com Anafranil 25mg deve ser iniciado na dose diária de 25mg e gradualmente aumentado, conforme tolerado, para aproximadamente 100mg durante as primeiras 2 semanas. Durante a titulação inicial, Anafranil 50mg deve ser administrado em doses divididas com as refeições para reduzir os efeitos colaterais gastrointestinais. A partir daí, a dosagem pode ser aumentada gradualmente ao longo das próximas semanas, até um máximo de 250 mg por dia. Após a titulação, a dose diária total pode ser administrada uma vez ao dia ao deitar para minimizar a sedação diurna.

Tratamento inicial/ajuste de dose (crianças e adolescentes)

Tal como acontece com os adultos, a dose inicial é de 25 mg por dia e deve ser aumentada gradualmente (também administrada em doses divididas com as refeições para reduzir os efeitos colaterais gastrointestinais) durante as primeiras 2 semanas, conforme tolerado, até um máximo diário de 3 mg/kg ou 100 mg, o que for menor. A partir daí, a dosagem pode ser aumentada gradualmente ao longo das próximas semanas até um máximo diário de 3 mg/kg ou 200 mg, o que for menor (ver PRECAUÇÕES , Uso Pediátrico ). Tal como acontece com os adultos, após a titulação, a dose diária total pode ser administrada uma vez por dia ao deitar para minimizar a sedação diurna.

Tratamento de manutenção/continuação (adultos, crianças e adolescentes)

Embora não existam estudos sistemáticos que respondam à questão de quanto tempo continuar com Anafranil 10mg, o TOC é uma condição crônica e é razoável considerar a continuação para um paciente responsivo. Embora a eficácia de Anafranil 50mg após 10 semanas não tenha sido documentada em estudos controlados, os pacientes continuaram em terapia em condições duplo-cegas por até 1 ano sem perda de benefício. No entanto, ajustes de dosagem devem ser feitos para manter o paciente na menor dosagem eficaz, e os pacientes devem ser reavaliados periodicamente para determinar a necessidade de tratamento. Durante a manutenção, a dose diária total pode ser administrada uma vez ao dia ao deitar.

Troca de um paciente para ou de um inibidor da monoaminoxidase (IMAO) destinado a tratar distúrbios psiquiátricos

Devem decorrer pelo menos 14 dias entre a descontinuação de um IMAO destinado a tratar distúrbios psiquiátricos e o início da terapia com Anafranil. Por outro lado, pelo menos 14 dias devem ser permitidos após a interrupção do Anafranil antes de iniciar um IMAO destinado a tratar distúrbios psiquiátricos (consulte CONTRA-INDICAÇÕES ).

Uso de Anafranil 25mg com outros IMAOs, como linezolida ou azul de metileno

Não inicie Anafranil 50mg em um paciente que esteja sendo tratado com linezolida ou azul de metileno intravenoso porque há risco aumentado de síndrome serotoninérgica. Em um paciente que requer tratamento mais urgente de uma condição psiquiátrica, outras intervenções, incluindo hospitalização, devem ser consideradas (ver CONTRA-INDICAÇÕES ).

Em alguns casos, um paciente que já esteja recebendo terapia com Anafranil 25mg pode necessitar de tratamento urgente com linezolida ou azul de metileno intravenoso. Se alternativas aceitáveis ao tratamento com linezolida ou azul de metileno intravenoso não estiverem disponíveis e os benefícios potenciais do tratamento com linezolida ou azul de metileno intravenoso forem considerados superiores aos riscos de síndrome serotoninérgica em um determinado paciente, Anafranil deve ser interrompido imediatamente e linezolida ou azul de metileno intravenoso pode ser administrado. O paciente deve ser monitorado quanto a sintomas de síndrome serotoninérgica por duas semanas ou até 24 horas após a última dose de linezolida ou azul de metileno intravenoso, o que ocorrer primeiro. A terapia com Anafranil pode ser retomada 24 horas após a última dose de linezolida ou azul de metileno intravenoso (ver AVISOS ).

risco de administrar azul de metileno por vias não intravenosas (como comprimidos orais ou por injeção local) ou em doses intravenosas muito inferiores a 1 mg/kg com Anafranil 50 mg não é claro. O clínico deve, no entanto, estar ciente da possibilidade de sintomas emergentes da síndrome serotoninérgica com tal uso (ver AVISOS ).

COMO FORNECIDO

Anafranil™ (cloridrato de clomipramina) Cápsulas USP

Cápsulas 25 mg – corpo marfim impresso em preto com “M” e tampa amarelo-melão impressa em preto com “ANAFRANIL 25 mg”

Garrafas de 30... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... NDC 0406-9906-03

Cápsulas 50 mg – corpo marfim impresso em preto com “M” e tampa azul aqua impressa em preto com “ANAFRANIL 50 mg”

Garrafas de 30... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... .. ... NDC 0406-9907-03

Cápsulas 75 mg – corpo marfim impresso em preto com “M” e tampa amarela impressa em preto com “ANAFRANIL 75 mg”

Garrafas de 30... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ..... NDC 0406-9908-03

Armazenar

Armazenar a 20° a 25°C (68° a 77°F) [consulte Temperatura ambiente controlada USP ].

Dispensar em recipientes bem fechados com fecho à prova de crianças. Proteger da umidade.

Toxicologia Animal

Fosfolipidose e alterações testiculares, comumente associadas a compostos tricíclicos, foram observadas com Anafranil. Em estudos crônicos em ratos, as alterações relacionadas ao Anafranil 50mg consistiram em fosfolipidose sistêmica, alterações nos testículos (atrofia, mineralização) e alterações secundárias em outros tecidos. Além disso, trombose cardíaca e dermatite/ceratite foram observadas em ratos tratados por 2 anos com doses que eram 24 e 10 vezes a dose máxima diária humana recomendada (MRHD), respectivamente, na base de mg/kg, e 4 e 1,5 vezes a MRHD. , respectivamente, na base de mg/m².

Mallinckrodt, a marca “M”, o logotipo da Mallinckrodt Pharmaceuticals, M Â e outras marcas são marcas registradas de uma empresa Mallinckrodt.

Fabricado por: Patheon Inc., Whitby, Ontário, Canadá, L1N 5Z5 para SpecGx LLC, Webster Groves, MO 63119 EUA. Revisado: março de 2019

EFEITOS COLATERAIS

Comumente Observado

Os eventos adversos mais comumente observados associados ao uso de Anafranil 10mg e não observados em incidência equivalente entre os pacientes tratados com placebo foram queixas gastrointestinais, incluindo boca seca, constipação, náusea, dispepsia e anorexia; queixas do sistema nervoso, incluindo sonolência, tremor, tontura, nervosismo e mioclonia; queixas geniturinárias, incluindo libido alterada, falha ejaculatória, impotência e distúrbios da micção; e outras queixas diversas, incluindo fadiga, sudorese, aumento do apetite, ganho de peso e alterações visuais.

Levando à descontinuação do tratamento

Aproximadamente 20% dos 3.616 pacientes que receberam Anafranil em estudos clínicos de pré-comercialização nos EUA descontinuaram o tratamento devido a um evento adverso. Aproximadamente metade dos pacientes que descontinuaram (9% do total) apresentavam múltiplas queixas, nenhuma das quais poderia ser classificada como primária. Onde uma razão primária para a descontinuação pôde ser identificada, a maioria dos pacientes descontinuou devido a queixas do sistema nervoso (5,4%), principalmente sonolência. O segundo motivo mais frequente para a descontinuação foram queixas do sistema digestivo (1,3%), principalmente vômitos e náuseas.

Não houve relação aparente entre os eventos adversos e as concentrações plasmáticas elevadas do medicamento.

Incidência em Ensaios Clínicos Controlados

tabela a seguir enumera os eventos adversos que ocorreram com incidência de 1% ou mais entre pacientes com TOC que receberam Anafranil 10mg em estudos clínicos controlados por placebo em adultos ou pediátricos. As frequências foram obtidas a partir de dados agrupados de ensaios clínicos envolvendo adultos recebendo Anafranil (N=322) ou placebo (N=319) ou crianças tratadas com Anafranil (N=46) ou placebo (N=44). O prescritor deve estar ciente de que esses números não podem ser usados para prever a incidência de efeitos colaterais no curso da prática médica usual, em que as características do paciente e outros fatores diferem daqueles que prevaleceram nos ensaios clínicos. Da mesma forma, as frequências citadas não podem ser comparadas com números obtidos de outras investigações clínicas envolvendo diferentes tratamentos, usos e pesquisadores. Os números citados, no entanto, fornecem ao médico uma base para estimar a contribuição relativa de fatores medicamentosos e não medicamentosos para a incidência de efeitos colaterais nas populações estudadas.

Incidência de Experiência Adversa Emergente de Tratamento em Ensaios Clínicos Controlados por Placebo (Porcentagem de Pacientes que Relatam Evento)

Outros eventos observados durante a avaliação pré-comercialização do Anafranil

Durante os testes clínicos nos EUA, doses múltiplas de Anafranil 50mg foram administradas a aproximadamente 3.600 indivíduos. Eventos adversos associados a esta exposição foram registrados por investigadores clínicos usando terminologia de sua própria escolha. Consequentemente, não é possível fornecer uma estimativa significativa da proporção de indivíduos que experimentam eventos adversos sem primeiro agrupar tipos semelhantes de eventos adversos em um número menor de categorias padronizadas de eventos.

Nas tabulações a seguir, um dicionário de terminologia da Organização Mundial da Saúde modificado foi usado para classificar os eventos adversos relatados. As frequências apresentadas, portanto, representam a proporção dos 3.525 indivíduos expostos ao Anafranil que vivenciaram um evento do tipo citado em pelo menos uma ocasião durante o uso do Anafranil. Todos os eventos estão incluídos, exceto aqueles já listados na tabela anterior, aqueles relatados em termos tão gerais que não são informativos e aqueles em que a associação com o medicamento foi remota. É importante ressaltar que embora os eventos relatados tenham ocorrido durante o tratamento com Anafranil, não necessariamente foram causados por ele.

Os eventos são ainda categorizados por sistema corporal e listados em ordem decrescente de frequência de acordo com as seguintes definições: eventos adversos frequentes são aqueles que ocorrem em uma ou mais ocasiões em pelo menos 1/100 pacientes; eventos adversos infrequentes são aqueles que ocorrem em 1/100 a 1/1.000 pacientes; eventos raros são aqueles que ocorrem em menos de 1/1.000 pacientes.

Corpo como um todo - Infrequente - edema geral, aumento da suscetibilidade à infecção, mal-estar. Raro - edema dependente, síndrome de abstinência.

Sistema cardiovascular - Infrequentes - ECG anormal, arritmia, bradicardia, parada cardíaca, extra-sístoles, palidez. Raros - aneurisma, flutter atrial, bloqueio de ramo, insuficiência cardíaca, hemorragia cerebral, bloqueio cardíaco, infarto do miocárdio, isquemia do miocárdio, isquemia periférica, tromboflebite, vasoespasmo, taquicardia ventricular.

Sistema digestivo - Infrequente - função hepática anormal, sangue nas fezes, colite, duodenite, úlcera gástrica, gastrite, refluxo gastroesofágico, gengivite, glossite, hemorroidas, hepatite, aumento da saliva, síndrome do intestino irritável, úlcera péptica, hemorragia retal, ulceração da língua, cárie dentária. Raros - queilite, enterite crônica, fezes descoloridas, dilatação gástrica, sangramento gengival, soluço, obstrução intestinal, edema oral/faríngeo, íleo paralítico, aumento das glândulas salivares.

Sistema endócrino - Infrequente - hipotireoidismo. Raros - bócio, ginecomastia, hipertireoidismo.

Sistema Hemico e Linfático - Infrequente - linfadenopatia. Raros - reação leucemóide, distúrbio tipo linfoma, depressão medular.

Distúrbio Metabólico e Nutricional - Infrequentes - desidratação, diabetes mellitus, gota, hipercolesterolemia, hiperglicemia, hiperuricemia, hipocalemia. Raro - intolerância à gordura, glicosúria.

Sistema musculo-esquelético - Infrequente - artrose. Raros - distonia, exostose, erupção cutânea de lúpus eritematoso, hematomas, miopatia, miosite, poliarterite nodosa, torcicolo.

Sistema nervoso - Frequente - pensamento anormal, vertigem. Infrequente - coordenação anormal, EEG anormal, marcha anormal, apatia, ataxia, coma, convulsões, delírio, delírio, discinesia, disfonia, encefalopatia, euforia, distúrbio extrapiramidal, alucinações, hostilidade, hipercinesia, alucinações hipnagógicas, hipocinesia, cãibras nas pernas, reação maníaca , neuralgia, paranóia, distúrbio fóbico, psicose, distúrbio sensorial, sonambulismo, estimulação, ideação suicida, tentativa de suicídio, ranger de dentes. Raros - síndrome anticolinérgica, afasia, apraxia, catalepsia, síndrome colinérgica, coreoatetose, espasmo generalizado, hemiparesia, hiperestesia, hiperreflexia, hipoestesia, ilusão, controle de impulso prejudicado, indecisão, mutismo, neuropatia, nistagmo, crise oculogírica, paralisia do nervo oculomotor, reação esquizofrênica , estupor, suicídio.

Sistema respiratório - Infrequente - bronquite, hiperventilação, escarro aumentado, pneumonia. Raros - cianose, hemoptise, hipoventilação, laringismo.

Pele e Anexos - Infrequentes - alopecia, celulite, cisto, eczema, erupção eritematosa, prurido genital, erupção maculopapular, reação de fotossensibilidade, psoríase, erupção pustulosa, descoloração da pele. Raros - cloasma, foliculite, hipertricose, piloereção, seborreia, hipertrofia da pele, ulceração da pele.

Sentidos Especiais - Infrequente - acomodação anormal, surdez, diplopia, dor de ouvido, dor ocular, sensação de corpo estranho, hiperacusia, parosmia, fotofobia, esclerite, perda do paladar. Raros - blefarite, cromatopsia, hemorragia conjuntival, exoftalmia, glaucoma, queratite, distúrbio do labirinto, cegueira noturna, distúrbio da retina, estrabismo, defeito do campo visual.

Sistema Urogenital - Infrequentes - endometriose, epididimite, hematúria, noctúria, oligúria, cisto ovariano, dor perineal, poliúria, distúrbio prostático, cálculo renal, dor renal, distúrbio uretral, incontinência urinária, hemorragia uterina, hemorragia vaginal. Raros - albuminúria, anorgasmia, ingurgitamento mamário, fibroadenose mamária, displasia cervical, hiperplasia endometrial, ejaculação precoce, pielonefrite, piúria, cisto renal, inflamação uterina, distúrbio vulvar.

Experiência pós-marketing

A seguinte reação adversa ao medicamento foi relatada durante o uso pós-aprovação de Anafranil. Como essa reação é relatada voluntariamente por uma população de tamanho incerto, nem sempre é possível estimar com segurança a frequência.

Distúrbios oculares - Glaucoma de ângulo fechado.

Distúrbios do sistema imunológico - Erupção medicamentosa com eosinofilia e sintomas sistêmicos (DRESS).

Distúrbios do Metabolismo e Nutrição - Hiponatremia.

Distúrbios Endócrinos - Síndrome de secreção inapropriada de hormônio antidiurético (SIADH).

INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS

Os riscos do uso de Anafranil em combinação com outras drogas não foram sistematicamente avaliados. Dados os efeitos primários de Anafranil no SNC, recomenda-se cautela ao usá-lo concomitantemente com outros medicamentos ativos no SNC (ver PACIENTE EM FORMAÇÃO ). Anafranil não deve ser usado com inibidores da MAO (ver CONTRA-INDICAÇÕES ).

Supervisão cuidadosa e ajuste cuidadoso da dose são necessários quando Anafranil é administrado com drogas anticolinérgicas ou simpaticomiméticas.

Vários antidepressivos tricíclicos foram relatados para bloquear os efeitos farmacológicos da guanetidina, clonidina ou agentes semelhantes, e tal efeito pode ser antecipado com CMI devido à sua semelhança estrutural com outros antidepressivos tricíclicos.

concentração plasmática de CMI foi relatada como aumentada pela administração concomitante de haloperidol; níveis plasmáticos de vários antidepressivos tricíclicos intimamente relacionados foram relatados como aumentados pela administração concomitante de metilfenidato ou inibidores de enzimas hepáticas (por exemplo, cimetidina, fluoxetina) e diminuídos pela administração concomitante de indutores de enzimas hepáticas (por exemplo, barbitúricos, fenitoína) e tal efeito pode ser antecipado com CMI também. Foi relatado que a administração de CMI aumenta os níveis plasmáticos de fenobarbital, se administrado concomitantemente (ver FARMACOLOGIA CLÍNICA , Interações ).

Drogas Metabolizadas Por P450 2D6

atividade bioquímica da droga metabolizadora da isozima citocromo P450 2D6 (debrisoquina hidroxilase) é reduzida em um subconjunto da população caucasiana (cerca de 7% a 10% dos caucasianos são os chamados “metabolizadores ruins”); estimativas confiáveis da prevalência da atividade reduzida da isoenzima P450 2D6 entre populações asiáticas, africanas e outras ainda não estão disponíveis. Metabolizadores fracos têm concentrações plasmáticas de antidepressivos tricíclicos (ADTs) maiores do que o esperado quando administrados em doses usuais. Dependendo da fração da droga metabolizada pelo P450 2D6, o aumento na concentração plasmática pode ser pequeno ou bastante grande (aumento de 8 vezes na AUC plasmática do TCA). Além disso, certas drogas inibem a atividade dessa isoenzima e fazem com que os metabolizadores normais se assemelhem aos metabolizadores ruins. Um indivíduo estável com uma determinada dose de TCA pode tornar-se abruptamente tóxico quando recebe um desses medicamentos inibidores como terapia concomitante. Os medicamentos que inibem o citocromo P450 2D6 incluem alguns que não são metabolizados pela enzima (quinidina; cimetidina) e muitos que são substratos para P450 2D6 (muitos outros antidepressivos, fenotiazinas e os antiarrítmicos tipo 1C propafenona e flecainida). Embora todos os inibidores seletivos de recaptação de serotonina (SSRIs), por exemplo, fluoxetina, sertralina, paroxetina e fluvoxamina, inibam P450 2D6, eles podem variar na extensão da inibição. A fluvoxamina também demonstrou inibir o P450 1A2, uma isoforma também envolvida no metabolismo do TCA. A extensão em que as interações SSRI-TCA podem causar problemas clínicos dependerá do grau de inibição e da farmacocinética do SSRI envolvido. No entanto, é indicada cautela na coadministração de ATCs com qualquer um dos ISRS e também na mudança de uma classe para outra. De particular importância, deve decorrer tempo suficiente antes de iniciar o tratamento com TCA em um paciente que está sendo retirado da fluoxetina, dada a longa meia-vida do pai e do metabólito ativo (pelo menos 5 semanas podem ser necessárias). O uso concomitante de agentes da classe dos antidepressivos tricíclicos (que inclui Anafranil) com medicamentos que podem inibir o citocromo P450 2D6 pode exigir doses mais baixas do que as normalmente prescritas para o antidepressivo tricíclico ou para o outro medicamento. Além disso, sempre que um desses medicamentos é retirado da co-terapia, pode ser necessário aumentar a dose do agente antidepressivo tricíclico. É desejável monitorar os níveis plasmáticos de TCA sempre que um agente da classe dos antidepressivos tricíclicos, incluindo Anafranil, for coadministrado com outro medicamento conhecido como inibidor de P450 2D6 (e/ou P450 1A2).

Como Anafranil está altamente ligado às proteínas séricas, a administração de Anafranil a pacientes em uso de outros medicamentos que estão altamente ligados às proteínas (p. Por outro lado, os efeitos adversos podem resultar do deslocamento do Anafranil ligado a proteínas por outros medicamentos altamente ligados (ver FARMACOLOGIA CLÍNICA , Distribuição ).

Inibidores da Monoamino Oxidase (IMAO)

(Ver CONTRA-INDICAÇÕES , AVISOS , e DOSAGEM E ADMINISTRAÇÃO .)

Drogas serotoninérgicas

(Ver CONTRA-INDICAÇÕES , AVISOS , e DOSAGEM E ADMINISTRAÇÃO .)

Abuso e Dependência de Drogas

Anafranil não foi sistematicamente estudado em animais ou humanos por seu potencial de abuso, tolerância ou dependência física. Embora uma variedade de sintomas de abstinência tenha sido descrita em associação com a descontinuação de Anafranil 50mg (ver PRECAUÇÕES , Sintomas de abstinência ), não há evidências de comportamento de busca de drogas, exceto por um único relato de abuso potencial de Anafranil por um paciente com histórico de dependência de codeína, benzodiazepínicos e múltiplas drogas psicoativas. O paciente recebeu Anafranil para depressão e ataques de pânico e parecia tornar-se dependente após a alta hospitalar.

Apesar da falta de evidências sugerindo uma responsabilidade de abuso do Anafranil em marketing estrangeiro, não é possível prever até que ponto o Anafranil pode ser mal utilizado ou abusado uma vez comercializado nos EUA. acompanhar esses pacientes de perto.

AVISOS

Agravamento clínico e risco de suicídio

Pacientes com transtorno depressivo maior (TDM), adultos e pediátricos, podem apresentar piora de sua depressão e/ou surgimento de ideação e comportamento suicida (suicidalidade) ou mudanças incomuns de comportamento, estejam ou não tomando medicamentos antidepressivos, e isso risco pode persistir até que ocorra remissão significativa. O suicídio é um risco conhecido de depressão e alguns outros distúrbios psiquiátricos, e esses distúrbios são os mais fortes preditores de suicídio. Há uma preocupação de longa data, no entanto, de que os antidepressivos possam ter um papel na indução do agravamento da depressão e do surgimento de tendências suicidas em certos pacientes durante as fases iniciais do tratamento. Análises conjuntas de estudos de curto prazo controlados por placebo de medicamentos antidepressivos (ISRSs e outros) mostraram que esses medicamentos aumentam o risco de pensamento e comportamento suicida (suicidalidade) em crianças, adolescentes e adultos jovens (de 18 a 24 anos) com depressão maior. (MDD) e outros transtornos psiquiátricos. Estudos de curto prazo não mostraram um aumento no risco de suicídio com antidepressivos em comparação com placebo em adultos com mais de 24 anos; houve uma redução com antidepressivos em comparação com placebo em adultos com 65 anos ou mais.

As análises agrupadas de estudos controlados por placebo em crianças e adolescentes com TDM, transtorno obsessivo compulsivo (TOC) ou outros transtornos psiquiátricos incluíram um total de 24 estudos de curto prazo de 9 medicamentos antidepressivos em mais de 4.400 pacientes. As análises agrupadas de estudos controlados por placebo em adultos com TDM ou outros transtornos psiquiátricos incluíram um total de 295 estudos de curto prazo (duração média de 2 meses) de 11 medicamentos antidepressivos em mais de 77.000 pacientes. Houve variação considerável no risco de suicídio entre as drogas, mas uma tendência de aumento nos pacientes mais jovens para quase todas as drogas estudadas. Houve diferenças no risco absoluto de suicídio entre as diferentes indicações, com maior incidência no TDM. As diferenças de risco (droga versus placebo), no entanto, foram relativamente estáveis dentro dos estratos de idade e entre as indicações. Essas diferenças de risco (diferença do placebo no número de casos de suicídio por 1.000 pacientes tratados) são fornecidas na Tabela 1.

Nenhum suicídio ocorreu em qualquer um dos ensaios pediátricos. Houve suicídios nos ensaios com adultos, mas o número não foi suficiente para chegar a qualquer conclusão sobre o efeito da droga no suicídio.

Não se sabe se o risco de suicídio se estende ao uso a longo prazo, ou seja, além de vários meses. No entanto, há evidências substanciais de ensaios de manutenção controlados por placebo em adultos com depressão de que o uso de antidepressivos pode retardar a recorrência da depressão.

Todos os pacientes em tratamento com antidepressivos para qualquer indicação devem ser monitorados adequadamente e observados de perto quanto a piora clínica, tendências suicidas e mudanças incomuns de comportamento, especialmente durante os primeiros meses de um curso de terapia medicamentosa, ou em momentos de mudanças de dose, ou aumentos ou diminui.

Os seguintes sintomas, ansiedade, agitação, ataques de pânico, insônia, irritabilidade, hostilidade, agressividade, impulsividade, acatisia (agitação psicomotora), hipomania e mania, foram relatados em pacientes adultos e pediátricos em tratamento com antidepressivos para transtorno depressivo maior. quanto a outras indicações, tanto psiquiátricas como não psiquiátricas. Embora não tenha sido estabelecida uma relação causal entre o surgimento de tais sintomas e o agravamento da depressão e/ou o surgimento de impulsos suicidas, existe a preocupação de que tais sintomas possam representar precursores de tendências suicidas emergentes.

Deve-se considerar a mudança do regime terapêutico, incluindo a possibilidade de descontinuação da medicação, em pacientes cuja depressão é persistentemente pior, ou que estão experimentando tendências suicidas emergentes ou sintomas que podem ser precursores de piora da depressão ou tendências suicidas, especialmente se esses sintomas forem graves, abruptos no início, ou não faziam parte dos sintomas de apresentação do paciente.

Familiares e cuidadores de pacientes em tratamento com antidepressivos para transtorno depressivo maior ou outras indicações, tanto psiquiátricas quanto não psiquiátricas, devem ser alertados sobre a necessidade de monitorar os pacientes quanto ao surgimento de agitação, irritabilidade, alterações incomuns de comportamento e outros sintomas descritos acima , bem como o surgimento de tendências suicidas, e relatar tais sintomas imediatamente aos profissionais de saúde. Tal monitoramento deve incluir observação diária por familiares e cuidadores. As prescrições de cloridrato de clomipramina devem ser feitas para a menor quantidade de cápsulas consistente com o bom manejo do paciente, a fim de reduzir o risco de overdose.

Triagem de pacientes para transtorno bipolar

Um episódio depressivo maior pode ser a apresentação inicial do transtorno bipolar. Acredita-se geralmente (embora não estabelecido em ensaios controlados) que o tratamento de tal episódio com um antidepressivo sozinho pode aumentar a probabilidade de precipitação de um episódio misto/maníaco em pacientes com risco de transtorno bipolar. Não se sabe se algum dos sintomas descritos acima representa tal conversão. No entanto, antes de iniciar o tratamento com um antidepressivo, os pacientes com sintomas depressivos devem ser examinados adequadamente para determinar se estão em risco de transtorno bipolar; essa triagem deve incluir uma história psiquiátrica detalhada, incluindo uma história familiar de suicídio, transtorno bipolar e depressão. Deve-se notar que o cloridrato de clomipramina não é aprovado para uso no tratamento da depressão bipolar.

Síndrome da serotonina

desenvolvimento de uma síndrome serotoninérgica potencialmente fatal foi relatado com SNRIs e SSRIs, incluindo Anafranil 50mg, sozinho, mas particularmente com o uso concomitante de outros medicamentos serotoninérgicos (incluindo triptanos, antidepressivos tricíclicos, fentanil, lítio, tramadol, triptofano, buspirona e Erva de São João) e com medicamentos que prejudicam o metabolismo da serotonina (em particular, IMAOs, tanto aqueles destinados a tratar distúrbios psiquiátricos quanto outros, como linezolida e azul de metileno intravenoso).

Os sintomas da síndrome serotoninérgica podem incluir alterações do estado mental (p. mioclonia, hiperreflexia, incoordenação), convulsões e/ou sintomas gastrointestinais (p. Os pacientes devem ser monitorados quanto ao surgimento de síndrome serotoninérgica.

uso concomitante de Anafranil 10mg com IMAOs destinados ao tratamento de distúrbios psiquiátricos é contraindicado. Anafranil 50mg também não deve ser iniciado em pacientes que estejam sendo tratados com IMAOs como linezolida ou azul de metileno intravenoso. Todos os relatos com azul de metileno que forneceram informações sobre a via de administração envolveram administração intravenosa na faixa de dose de 1 mg/kg a 8 mg/kg. Nenhum relato envolveu a administração de azul de metileno por outras vias (como comprimidos orais ou injeção local no tecido) ou em doses mais baixas. Pode haver circunstâncias em que seja necessário iniciar o tratamento com um IMAO, como linezolida ou azul de metileno intravenoso em um paciente tomando Anafranil. Anafranil deve ser descontinuado antes de iniciar o tratamento com o IMAO (ver CONTRA-INDICAÇÕES e DOSAGEM E ADMINISTRAÇÃO ).

Se o uso concomitante de Anafranil 10mg com outros medicamentos serotoninérgicos, incluindo triptanos, antidepressivos tricíclicos, fentanil, lítio, tramadol, buspirona, triptofano e Erva de São João for clinicamente justificado, os pacientes devem ser alertados sobre um risco potencial aumentado de síndrome serotoninérgica, particularmente durante o início do tratamento e aumentos de dose.

O tratamento com Anafranil 10mg e quaisquer agentes serotoninérgicos concomitantes deve ser descontinuado imediatamente se os eventos acima ocorrerem e o tratamento sintomático de suporte deve ser iniciado.

Glaucoma de ângulo fechado

A dilatação pupilar que ocorre após o uso de muitos medicamentos antidepressivos, incluindo Anafranil, pode desencadear um ataque de fechamento do ângulo em um paciente com ângulos anatomicamente estreitos que não tenha uma iridectomia patente.

Convulsões

Durante a avaliação pré-comercialização, a convulsão foi identificada como o risco mais significativo do uso de Anafranil.

incidência cumulativa observada de convulsões entre os pacientes expostos a Anafranil 25mg em doses de até 300mg/dia foi de 0,64% em 90 dias, 1,12% em 180 dias e 1,45% em 365 dias. As taxas cumulativas corrigem a taxa bruta de 0,7% (25 de 3.519 pacientes) para a duração variável da exposição em ensaios clínicos.

Embora a dose pareça ser um preditor de convulsão, há uma confusão entre dose e duração da exposição, tornando difícil avaliar independentemente o efeito de qualquer fator isoladamente. A capacidade de prever a ocorrência de convulsões em indivíduos expostos a doses de CMI superiores a 250 mg é limitada, uma vez que a concentração plasmática de CMI pode ser dose-dependente e pode variar entre indivíduos que receberam a mesma dose. No entanto, os prescritores são aconselhados a limitar a dose diária a um máximo de 250 mg em adultos e 3 mg/kg (ou 200 mg) em crianças e adolescentes (ver DOSAGEM E ADMINISTRAÇÃO ).

Deve-se ter cautela ao administrar Anafranil 50mg a pacientes com histórico de convulsões ou outros fatores predisponentes, por exemplo, dano cerebral de etiologia variada, alcoolismo e uso concomitante com outras drogas que diminuem o limiar convulsivo.

Relatos raros de fatalidades em associação com convulsões foram relatados por vigilância pós-comercialização estrangeira, mas não em ensaios clínicos nos EUA. Em alguns desses casos, Anafranil foi administrado com outros agentes epileptogênicos; em outros, os pacientes envolvidos tinham condições médicas possivelmente predisponentes. Assim, não foi estabelecida uma associação causal entre o tratamento com Anafranil 25mg e estas fatalidades.

Os médicos devem discutir com os pacientes o risco de tomar Anafranil durante atividades nas quais a perda súbita de consciência pode resultar em lesões graves ao paciente ou a outras pessoas, por exemplo, operação de máquinas complexas, dirigir, nadar, escalar.

VESTIR

Casos raros de erupção cutânea medicamentosa com eosinofilia e sintomas sistêmicos (DRESS) foram relatados com o uso de clomipramina. No caso de reações agudas graves, como DRESS, descontinue a terapia com clomipramina imediatamente e institua o tratamento adequado.

PRECAUÇÕES

Em geral

Suicídio

Como a depressão é uma característica comumente associada ao TOC, o risco de suicídio deve ser considerado. As prescrições de Anafranil devem ser feitas para a menor quantidade de cápsulas compatível com o bom manejo do paciente, a fim de reduzir o risco de overdose.

Efeitos cardiovasculares

Diminuições ortostáticas modestas na pressão arterial e taquicardia modesta foram observadas em aproximadamente 20% dos pacientes que tomaram Anafranil 10mg em ensaios clínicos; mas os pacientes eram frequentemente assintomáticos. Entre aproximadamente 1.400 pacientes tratados com CMI na experiência pré-comercialização que tiveram ECGs, 1,5% desenvolveram anormalidades durante o tratamento, em comparação com 3,1% dos pacientes que receberam drogas de controle ativo e 0,7% dos pacientes que receberam placebo. As alterações eletrocardiográficas mais comuns foram CVPs, alterações da onda ST-T e anormalidades de condução intraventricular. Essas alterações raramente foram associadas a sintomas clínicos significativos. No entanto, é necessário cautela no tratamento de pacientes com doença cardiovascular conhecida, e recomenda-se a titulação gradual da dose.

Psicose, confusão e outros fenômenos neuropsiquiátricos

Pacientes tratados com Anafranil 10mg apresentaram uma variedade de sinais e sintomas neuropsiquiátricos, incluindo delírios, alucinações, episódios psicóticos, confusão e paranóia. Devido à natureza não controlada de muitos dos estudos, é impossível fornecer uma estimativa precisa da extensão do risco imposto pelo tratamento com Anafranil. Assim como os antidepressivos tricíclicos aos quais está intimamente relacionado, Anafranil 25mg pode precipitar um episódio psicótico agudo em pacientes com esquizofrenia não reconhecida.

Mania/Hipomania

Durante o teste de pré-comercialização de Anafranil 10mg em pacientes com transtorno afetivo, hipomania ou mania foi precipitada em vários pacientes. A ativação de mania ou hipomania também foi relatada em uma pequena proporção de pacientes com transtorno afetivo tratados com antidepressivos tricíclicos comercializados, que estão intimamente relacionados ao Anafranil.

Alterações hepáticas

Durante os testes de pré-comercialização, Anafranil foi ocasionalmente associado a elevações no SGOT e SGPT (incidência combinada de aproximadamente 1% e 3%, respectivamente) de potencial importância clínica (ou seja, valores superiores a 3 vezes o limite superior do normal). Na grande maioria dos casos, esses aumentos enzimáticos não foram associados a outros achados clínicos sugestivos de lesão hepática; além disso, nenhum foi ictérico. Relatos raros de lesão hepática mais grave, alguns fatais, foram registrados na experiência pós-comercialização no exterior. Recomenda-se precaução no tratamento de doentes com doença hepática conhecida e recomenda-se a monitorização periódica dos níveis de enzimas hepáticas nesses doentes.

Alterações hematológicas

Embora nenhum caso de toxicidade hematológica grave tenha sido observado na experiência pré-comercialização com Anafranil 25mg, houve relatos pós-comercialização de leucopenia, agranulocitose, trombocitopenia, anemia e pancitopenia em associação com o uso de Anafranil 50mg. Como é o caso dos antidepressivos tricíclicos aos quais Anafranil 25mg está intimamente relacionado, leucócitos e hemogramas diferenciais devem ser obtidos em pacientes que desenvolvem febre e dor de garganta durante o tratamento com Anafranil.

Sistema nervoso central

Mais de 30 casos de hipertermia foram registrados por sistemas de vigilância pós-comercialização não domésticos. A maioria dos casos ocorreu quando Anafranil foi usado em combinação com outras drogas. Quando Anafranil 25mg e um neuroléptico foram usados concomitantemente, os casos foram algumas vezes considerados exemplos de síndrome neuroléptica maligna.

Disfunção Sexual

taxa de disfunção sexual em pacientes do sexo masculino com TOC que foram tratados com Anafranil na experiência pré-comercialização foi marcadamente aumentada em comparação com os controles placebo (ou seja, 42% apresentaram falha ejaculatória e 20% apresentaram impotência, em comparação com 2,0% e 2,6%, respectivamente, no grupo placebo). Aproximadamente 85% dos homens com disfunção sexual optaram por continuar o tratamento.

Hiponatremia

Ocorreu hiponatremia como resultado do tratamento com clomipramina. Em muitos casos, a hiponatremia parece ser o resultado da síndrome da secreção inapropriada do hormônio antidiurético (SIADH). Pacientes idosos podem estar em maior risco de desenvolver hiponatremia com um antidepressivo serotoninérgico. Além disso, pacientes em uso de diuréticos ou com depleção de volume podem estar em maior risco. A descontinuação de Anafranil em pacientes com hiponatremia sintomática e intervenção médica apropriada deve ser instituída. Os sinais e sintomas de hiponatremia incluem dor de cabeça, dificuldade de concentração, comprometimento da memória, confusão, fraqueza e instabilidade, o que pode levar a quedas. Casos mais graves e/ou agudos incluíram alucinação, síncope, convulsão, coma, parada respiratória e morte.

Alterações de peso

Em estudos controlados de TOC, o ganho de peso foi relatado em 18% dos pacientes que receberam Anafranil, em comparação com 1% dos pacientes que receberam placebo. Nestes estudos, 28% dos pacientes que receberam Anafranil 25mg tiveram um ganho de peso de pelo menos 7% do seu peso corporal inicial, em comparação com 4% dos pacientes que receberam placebo. Vários pacientes tiveram ganho de peso superior a 25% do seu peso corporal inicial. Por outro lado, 5% dos pacientes que receberam Anafranil e 1% que receberam placebo tiveram perdas de peso de pelo menos 7% do seu peso corporal inicial.

Terapia eletroconvulsiva

Assim como com antidepressivos tricíclicos intimamente relacionados, a administração concomitante de Anafranil com terapia eletroconvulsiva pode aumentar os riscos; tal tratamento deve ser limitado àqueles pacientes para os quais é essencial, uma vez que a experiência clínica é limitada.

Cirurgia

Antes de cirurgia eletiva com anestesia geral, a terapia com Anafranil 50mg deve ser descontinuada pelo tempo que for clinicamente viável, e o anestesista deve ser avisado.

Uso em Doenças Concomitantes

Assim como com antidepressivos tricíclicos intimamente relacionados, Anafranil 10mg deve ser usado com cautela nos seguintes casos:

Pacientes com hipertireoidismo ou pacientes em uso de medicação para a tireoide, devido à possibilidade de toxicidade cardíaca;

Pacientes com pressão intraocular aumentada, história de glaucoma de ângulo fechado ou retenção urinária, devido às propriedades anticolinérgicas da droga;

Pacientes com tumores da medula adrenal (por exemplo, feocromocitoma, neuroblastoma) nos quais a droga pode provocar crises hipertensivas;

Pacientes com função renal significativamente comprometida.

Sintomas de abstinência

Vários sintomas de abstinência foram relatados em associação com a descontinuação abrupta de Anafranil 50mg, incluindo tontura, náusea, vômito, dor de cabeça, mal-estar, distúrbios do sono, hipertermia e irritabilidade. Além disso, esses pacientes podem apresentar um agravamento do estado psiquiátrico. Embora os efeitos de retirada de Anafranil 10mg não tenham sido sistematicamente avaliados em estudos controlados, eles são bem conhecidos com antidepressivos tricíclicos intimamente relacionados, e recomenda-se que a dose seja reduzida gradualmente e o paciente monitorado cuidadosamente durante a descontinuação (ver Abuso e Dependência de Drogas ).

Informações para pacientes

Os prescritores ou outros profissionais de saúde devem informar os pacientes, seus familiares e seus cuidadores sobre os benefícios e riscos associados ao tratamento com cloridrato de clomipramina e devem aconselhá-los sobre seu uso adequado. Um guia de medicação do paciente sobre “Medicamentos antidepressivos, depressão e outras doenças mentais graves e pensamentos ou ações suicidas” está disponível para o cloridrato de clomipramina. O prescritor ou profissional de saúde deve orientar os pacientes, seus familiares e seus cuidadores a ler o Guia de Medicação e auxiliá-los na compreensão de seu conteúdo. Os pacientes devem ter a oportunidade de discutir o conteúdo do Guia de Medicação e obter respostas para quaisquer dúvidas que possam ter. O texto completo do Guia de Medicação é reimpresso no final deste documento.

Os pacientes devem ser avisados sobre os seguintes problemas e solicitados a alertar seu prescritor se ocorrerem enquanto estiverem tomando cloridrato de clomipramina.

Agravamento clínico e risco de suicídio

Os pacientes, seus familiares e seus cuidadores devem ser encorajados a estarem alertas para o surgimento de ansiedade, agitação, ataques de pânico, insônia, irritabilidade, hostilidade, agressividade, impulsividade, acatisia (inquietação psicomotora), hipomania, mania, outras alterações incomuns de comportamento , agravamento da depressão e ideação suicida, especialmente no início do tratamento antidepressivo e quando a dose é ajustada para cima ou para baixo. Familiares e cuidadores de pacientes devem ser orientados a procurar diariamente o surgimento de tais sintomas, pois as alterações podem ser abruptas. Esses sintomas devem ser relatados ao prescritor ou profissional de saúde do paciente, especialmente se forem graves, de início abrupto ou não fizerem parte dos sintomas apresentados pelo paciente. Sintomas como esses podem estar associados a um risco aumentado de pensamento e comportamento suicida e indicam a necessidade de monitoramento muito próximo e possivelmente mudanças na medicação.

Os médicos são aconselhados a discutir as seguintes questões com os pacientes para os quais prescrevem Anafranil:

• O risco de convulsão (ver AVISOS );
• A incidência relativamente alta de disfunção sexual entre os homens (ver Disfunção Sexual );
• Uma vez que Anafranil 50mg pode prejudicar as habilidades mentais e/ou físicas necessárias para a realização de tarefas complexas, e uma vez que Anafranil 25mg está associado a risco de convulsões, os pacientes devem ser alertados sobre a realização de tarefas complexas e perigosas (ver AVISOS );
• Os pacientes devem ser alertados sobre o uso concomitante de álcool, barbitúricos ou outros depressores do SNC, pois Anafranil 50mg pode exagerar sua resposta a esses medicamentos;
• As pacientes devem notificar seu médico caso engravidem ou pretendam engravidar durante a terapia;
• As pacientes devem notificar seu médico se estiverem amamentando.

Os pacientes devem ser avisados de que tomar Anafranil pode causar dilatação pupilar leve, que em indivíduos suscetíveis, pode levar a um episódio de glaucoma de ângulo fechado. O glaucoma pré-existente é quase sempre o glaucoma de ângulo aberto porque o glaucoma de ângulo fechado, quando diagnosticado, pode ser tratado definitivamente com iridectomia. O glaucoma de ângulo aberto não é um fator de risco para o glaucoma de ângulo fechado. Os pacientes podem desejar ser examinados para determinar se são suscetíveis ao fechamento do ângulo e realizar um procedimento profilático (por exemplo, iridectomia), se forem suscetíveis.

Carcinogênese, Mutagênese, Prejuízo da Fertilidade

Nenhuma evidência de carcinogenicidade foi encontrada em dois bioensaios de 2 anos em ratos com doses de até 100 mg/kg, que é 24 e 4 vezes a dose diária humana máxima recomendada (MRHD) em mg/kg e mg/m², respectivamente , ou em um bioensaio de 2 anos em camundongos em doses de até 80 mg/kg, que é 20 e 1,5 vezes a MRHD em mg/kg e mg/m², respectivamente.

Em estudos de reprodução, não foram encontrados efeitos sobre a fertilidade em ratos que receberam até 24 mg/kg, que é 6 vezes e aproximadamente igual à MRHD em mg/kg e mg/m², respectivamente.

Gravidez Categoria C

Não foram observados efeitos teratogênicos em estudos realizados em ratos e camundongos com doses de até 100 mg/kg, que é 24 vezes a dose diária humana máxima recomendada (MRHD) com base em mg/kg e 4 vezes (ratos) e 2 vezes ( camundongos) a MRHD em uma base de mg/m². Ligeiros efeitos embrionários/fetotóxicos foram observados na prole de ratos tratados que receberam 50 e 100 mg/kg e de camundongos tratados que receberam 100 mg/kg.

Não existem estudos adequados ou bem controlados em mulheres grávidas. Sintomas de abstinência, incluindo nervosismo, tremores e convulsões, foram relatados em recém-nascidos cujas mães tomaram Anafranil 50mg até o parto. Anafranil 10mg deve ser usado durante a gravidez somente se o benefício potencial justificar o risco potencial para o feto.

Mães que amamentam

Anafranil foi encontrado no leite humano. Devido ao potencial de reações adversas, deve-se decidir entre descontinuar a amamentação ou descontinuar o medicamento, levando em consideração a importância do medicamento para a mãe.

Uso Pediátrico

A segurança e eficácia na população pediátrica, exceto pacientes pediátricos com TOC, não foram estabelecidas (ver AVISO DE CAIXA e AVISOS , Agravamento clínico e risco de suicídio ). Qualquer pessoa considerando o uso de Anafranil em uma criança ou adolescente deve equilibrar os riscos potenciais com a necessidade clínica.

Em um ensaio clínico controlado em crianças e adolescentes (10 a 17 anos de idade), 46 pacientes ambulatoriais receberam Anafranil 50mg por até 8 semanas. Além disso, 150 pacientes adolescentes receberam Anafranil 10mg em protocolos abertos por períodos de vários meses a vários anos. Dos 196 adolescentes estudados, 50 tinham 13 anos ou menos e 146 tinham de 14 a 17 anos. O perfil de reações adversas nesta faixa etária (ver REAÇÕES ADVERSAS ) é semelhante ao observado em adultos.

Os riscos, se houver, que podem estar associados ao uso prolongado de Anafranil em crianças e adolescentes com TOC não foram avaliados sistematicamente. As evidências que sustentam a conclusão de que Anafranil 50mg é seguro para uso em crianças e adolescentes derivam de estudos clínicos de prazo relativamente curto e da extrapolação da experiência adquirida com pacientes adultos. Em particular, não há estudos que avaliem diretamente os efeitos do uso prolongado de Anafranil 25mg no crescimento, desenvolvimento e maturação de crianças e adolescentes. Embora não haja evidências que sugiram que Anafranil 10mg afete adversamente o crescimento, desenvolvimento ou maturação, a ausência de tais achados não é adequada para descartar um potencial para tais efeitos em uso crônico.

A segurança e eficácia em pacientes pediátricos com idade inferior a 10 anos não foram estabelecidas. Portanto, recomendações específicas não podem ser feitas para o uso de Anafranil em pacientes pediátricos com idade inferior a 10 anos.

Uso Geriátrico

Os estudos clínicos de Anafranil 50mg não incluíram um número suficiente de indivíduos com 65 anos ou mais para determinar se eles respondem de forma diferente dos indivíduos mais jovens; 152 pacientes com pelo menos 60 anos de idade que participaram de vários ensaios clínicos nos EUA receberam Anafranil por períodos de vários meses a vários anos. Nenhum evento adverso incomum relacionado à idade foi identificado nesta população. Outras experiências clínicas relatadas não identificaram diferenças nas respostas entre os pacientes idosos e os mais jovens. Em geral, a seleção da dose para um paciente idoso deve ser cautelosa, geralmente começando na extremidade inferior da faixa de dosagem, refletindo a maior frequência de diminuição da função hepática, renal ou cardíaca e de doença concomitante ou outra terapia medicamentosa.

Anafranil tem sido associado a casos de hiponatremia clinicamente significativa. Pacientes idosos podem estar em maior risco para esta reação adversa (ver PRECAUÇÕES , Hiponatremia ).

SOBREDOSAGEM

Podem ocorrer mortes por superdosagem com esta classe de medicamentos. A ingestão de múltiplas drogas (incluindo álcool) é comum na overdose deliberada de tricíclicos. Como o manejo é complexo e mutável, recomenda-se que o médico entre em contato com um centro de controle de intoxicações para obter informações atualizadas sobre o tratamento. Os sinais e sintomas de toxicidade desenvolvem-se rapidamente após sobredosagem com tricíclicos. Portanto, o monitoramento hospitalar é necessário o mais rápido possível.

Experiência Humana

Em ensaios clínicos nos EUA, ocorreram 2 mortes em 12 casos notificados de sobredosagem aguda com Anafranil isoladamente ou em combinação com outras drogas. Uma morte envolveu um paciente suspeito de ingerir uma dose de 7.000 mg. A segunda morte envolveu um paciente suspeito de ingerir uma dose de 5.750 mg. Os 10 casos não fatais envolveram doses de até 5.000 mg, acompanhadas de níveis plasmáticos de até 1.010 ng/mL. Todos os 10 pacientes se recuperaram completamente. Entre as notificações de outros países de overdose de Anafranil, a dose mais baixa associada a uma fatalidade foi de 750 mg. Com base em relatórios pós-comercialização no Reino Unido, a letalidade do CMI em overdose é considerada semelhante à relatada para compostos tricíclicos intimamente relacionados comercializados como antidepressivos.

Manifestações

Os sinais e sintomas variam em gravidade dependendo de fatores como a quantidade de droga absorvida, a idade do paciente e o tempo decorrido desde a ingestão da droga. As manifestações críticas de superdosagem incluem arritmias cardíacas, hipotensão grave, convulsões e depressão do SNC, incluindo coma. Alterações no eletrocardiograma, particularmente no eixo ou largura do QRS, são indicadores clinicamente significativos de toxicidade tricíclica. Outras manifestações do SNC podem incluir sonolência, estupor, ataxia, inquietação, agitação, delírio, sudorese intensa, reflexos hiperativos, rigidez muscular e movimentos atetóides e coreiformes. As anormalidades cardíacas podem incluir taquicardia, sinais de insuficiência cardíaca congestiva e, em casos muito raros, parada cardíaca. Depressão respiratória, cianose, choque, vômitos, hiperpirexia, midríase e oligúria ou anúria também podem estar presentes.

Gestão

Obtenha um ECG e inicie imediatamente a monitorização cardíaca. Proteja as vias aéreas do paciente, estabeleça uma linha intravenosa e inicie a descontaminação gástrica. É necessário um mínimo de 6 horas de observação com monitorização cardíaca e observação de sinais de SNC ou depressão respiratória, hipotensão, arritmias cardíacas e/ou bloqueios de condução e convulsões.

Se ocorrerem sinais de toxicidade a qualquer momento durante este período, é necessário um monitoramento prolongado. Existem relatos de casos de pacientes que sucumbiram a disritmias fatais tardiamente após a superdosagem; esses pacientes apresentavam evidências clínicas de envenenamento significativo antes da morte e a maioria recebeu descontaminação gastrointestinal inadequada. O monitoramento dos níveis plasmáticos do fármaco não deve orientar o manejo do paciente.

Descontaminação Gastrointestinal

Todos os pacientes com suspeita de superdosagem de tricíclicos devem receber descontaminação gastrointestinal. Isso deve incluir lavagem gástrica de grande volume seguida de carvão ativado. Se a consciência estiver prejudicada, as vias aéreas devem ser protegidas antes da lavagem. A emese é contra-indicada.

Cardiovascular

Uma duração máxima do QRS do membro superior de ≥ 0,10 segundos pode ser a melhor indicação da gravidade da sobredosagem. O bicarbonato de sódio intravenoso deve ser usado para manter o pH sérico na faixa de 7,45 a 7,55. Se a resposta do pH for inadequada, a hiperventilação também pode ser usada. O uso concomitante de hiperventilação e bicarbonato de sódio deve ser feito com extrema cautela, com monitoramento frequente do pH. Um pH >7,60 ou um pCO2

Em casos raros, a hemoperfusão pode ser benéfica na instabilidade cardiovascular refratária aguda em pacientes com toxicidade aguda. No entanto, hemodiálise, diálise peritoneal, exsanguineotransfusão e diurese forçada geralmente têm sido relatadas como ineficazes na intoxicação por tricíclicos.

SNC

Em pacientes com depressão do SNC, a intubação precoce é aconselhada devido ao potencial de deterioração abrupta. As convulsões devem ser controladas com benzodiazepínicos ou, se estes forem ineficazes, com outros anticonvulsivantes (por exemplo, fenobarbital, fenitoína). A fisostigmina não é recomendada, exceto para tratar sintomas de risco de vida que não responderam a outras terapias, e somente em consulta com um centro de controle de intoxicações.

Acompanhamento Psiquiátrico

Como a superdosagem é muitas vezes deliberada, os pacientes podem tentar o suicídio por outros meios durante a fase de recuperação. O encaminhamento psiquiátrico pode ser apropriado.

Gestão Pediátrica

Os princípios de gestão de superdosagens em crianças e adultos são semelhantes. É altamente recomendável que o médico entre em contato com o centro de controle de intoxicações local para tratamento pediátrico específico.

CONTRA-INDICAÇÕES

Anafranil é contraindicado em pacientes com história de hipersensibilidade a Anafranil 25mg ou outros antidepressivos tricíclicos.

Inibidores da Monoamino Oxidase (IMAO)

O uso de IMAOs destinados a tratar distúrbios psiquiátricos com Anafranil ou dentro de 14 dias após a interrupção do tratamento com Anafranil é contraindicado devido ao risco aumentado de síndrome serotoninérgica. O uso de Anafranil 10mg dentro de 14 dias após a interrupção de um IMAO destinado a tratar distúrbios psiquiátricos também é contraindicado (ver AVISOS e DOSAGEM E ADMINISTRAÇÃO ).

Iniciar Anafranil em um paciente que está sendo tratado com linezolida ou azul de metileno intravenoso também é contraindicado devido ao risco aumentado de síndrome serotoninérgica (ver AVISOS e DOSAGEM E ADMINISTRAÇÃO ).

Infarto do miocárdio

Anafranil é contraindicado durante o período de recuperação aguda após um infarto do miocárdio.

FARMACOLOGIA CLÍNICA

Farmacodinâmica

Presume-se que a clomipramina (CMI) influencie comportamentos obsessivos e compulsivos por meio de seus efeitos na transmissão neuronal serotoninérgica. O mecanismo neuroquímico real é desconhecido, mas acredita-se que a capacidade do CMI de inibir a recaptação de serotonina (5-HT) seja importante.

Farmacocinética

Absorção/Biodisponibilidade

CMI de cápsulas de 25mg de Anafranil é tão biodisponível quanto CMI de uma solução. A biodisponibilidade do CMI das cápsulas não é significativamente afetada pelos alimentos.

Em um estudo de proporcionalidade de dose envolvendo múltiplas doses de CMI, as concentrações plasmáticas em estado de equilíbrio (Css) e as curvas de área sob concentração plasmática-tempo (AUC) de CMI e do principal metabólito ativo de CMI, desmetilclomipramina (DMI), não foram proporcionais à dose nas faixas avaliadas, ou seja, entre 25 a 100 mg/dia e entre 25 a 150 mg/dia, embora Css e AUC estejam aproximadamente linearmente relacionados à dose entre 100 a 150 mg/dia. A relação entre a dose e as concentrações de CMI/DMI em doses diárias mais altas não foi sistematicamente avaliada, mas se houver dependência significativa da dose em doses acima de 150 mg/dia, existe o potencial para Css e AUC dramaticamente mais altos, mesmo para pacientes tratados dentro do intervalo recomendado. Isso pode representar um risco potencial para alguns pacientes (ver AVISOS e INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS ).

Após uma dose oral única de 50 mg, as concentrações plasmáticas máximas de CMI ocorrem dentro de 2 a 6 horas (média, 4,7 horas) e variam de 56 ng/mL a 154 ng/mL (média, 92 ng/mL). Após múltiplas doses diárias de 150 mg de Anafranil 25 mg, as concentrações plasmáticas máximas no estado de equilíbrio variam de 94 ng/mL a 339 ng/mL (média, 218 ng/mL) para CMI e de 134 ng/mL a 532 ng/mL ( média, 274 ng/mL) para DMI. Informações adicionais de um estudo de dose crescente de doses de até 250 mg sugerem que o DMI pode apresentar farmacocinética não linear na faixa de dosagem usual. Na dose de Anafranil 200 mg, os indivíduos que tiveram uma única amostra de sangue colhida aproximadamente 9 a 22 horas, (mediana de 16 horas), após a dose tiveram concentrações plasmáticas de até 605 ng/mL para CMI, 781 ng/mL para DMI e 1386 ng/mL para ambos.

Distribuição

CMI distribui-se no líquido cefalorraquidiano (LCR) e no cérebro e no leite materno. O DMI também se distribui no LCR, com uma relação LCR/plasma média de 2,6. A ligação proteica de CMI é de aproximadamente 97%, principalmente à albumina, e é independente da concentração de CMI. A interação entre CMI e outros medicamentos altamente ligados a proteínas não foi totalmente avaliada, mas pode ser importante (ver INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS ).

Metabolismo

CMI é amplamente biotransformado em DMI e outros metabólitos e seus conjugados glicuronídeos. O DMI é farmacologicamente ativo, mas seus efeitos nos comportamentos do TOC são desconhecidos. Esses metabólitos são excretados na urina e nas fezes, após eliminação biliar. Após uma dose de 25 mg de CMI radiomarcada em dois indivíduos, 60% e 51%, respectivamente, da dose foi recuperada na urina e 32% e 24%, respectivamente, nas fezes. No mesmo estudo, as recuperações urinárias combinadas de CMI e DMI foram apenas cerca de 0,8% a 1,3% da dose administrada. A CMI não induz enzimas metabolizadoras de drogas, conforme medido pela meia-vida da antipirina.

Eliminação

evidência de que a Css e a AUC para CMI e DMI podem aumentar desproporcionalmente com o aumento das doses orais sugere que o metabolismo de CMI e DMI pode ter capacidade limitada. Este fato deve ser considerado na avaliação das estimativas dos parâmetros farmacocinéticos apresentados a seguir, pois estes foram obtidos em indivíduos expostos a doses de 150 mg. Se a farmacocinética de CMI e DMI não for linear em doses acima de 150 mg, suas meias-vidas de eliminação podem ser consideravelmente prolongadas em doses próximas ao limite superior da faixa de dosagem recomendada (ou seja, 200 mg/dia a 250 mg/dia). Consequentemente, CMI e DMI podem se acumular, e esse acúmulo pode aumentar a incidência de quaisquer reações adversas dependentes da dose ou da concentração plasmática, em particular convulsões (ver AVISOS ).

Após uma dose de 150 mg, a meia-vida de CMI varia de 19 horas a 37 horas (média, 32 horas) e a de DMI varia de 54 horas a 77 horas (média, 69 horas). Níveis de estado estacionário após doses múltiplas são tipicamente alcançados dentro de 7 a 14 dias para CMI. As concentrações plasmáticas do metabólito excedem a droga original em doses múltiplas. Após doses múltiplas de 150 mg/dia, o fator de acumulação para CMI é de aproximadamente 2,5 e para DMI é de 4,6. É importante ressaltar que pode levar duas semanas ou mais para atingir essa extensão de acúmulo em dosagem constante devido às meias-vidas de eliminação relativamente longas de CMI e DMI (consulte DOSAGEM E ADMINISTRAÇÃO ). Os efeitos da insuficiência hepática e renal na disposição de Anafranil não foram determinados.

Interações

A coadministração de haloperidol com CMI aumenta as concentrações plasmáticas de CMI. A coadministração de CMI com fenobarbital aumenta as concentrações plasmáticas de fenobarbital (ver INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS ). Indivíduos mais jovens (18 a 40 anos de idade) toleraram melhor o CMI e apresentaram concentrações plasmáticas em estado de equilíbrio significativamente mais baixas, em comparação com indivíduos com mais de 65 anos de idade. As crianças com menos de 15 anos de idade apresentaram proporções de concentração/doses plasmáticas significativamente mais baixas, em comparação com os adultos. As concentrações plasmáticas de CMI foram significativamente menores em fumantes do que em não fumantes.

INFORMAÇÃO DO PACIENTE

Anafranil™ (cloridrato de clomipramina) Cápsulas USP

Medicamentos antidepressivos, depressão e outras doenças mentais graves e pensamentos ou ações suicidas

Leia o Guia de Medicação que acompanha você ou o medicamento antidepressivo de seu familiar. Este Guia de Medicação trata apenas do risco de pensamentos e ações suicidas com medicamentos antidepressivos. Fale com o seu médico ou com o seu familiar sobre:

• todos os riscos e benefícios do tratamento com medicamentos antidepressivos
• todas as opções de tratamento para depressão ou outra doença mental grave

Qual é a informação mais importante que devo saber sobre medicamentos antidepressivos, depressão e outras doenças mentais graves e pensamentos ou ações suicidas?

1. Os medicamentos antidepressivos podem aumentar os pensamentos ou ações suicidas em algumas crianças, adolescentes e adultos jovens nos primeiros meses de tratamento.

2. Depressão e outras doenças mentais graves são as causas mais importantes de pensamentos e ações suicidas. Algumas pessoas podem ter um risco particularmente alto de ter pensamentos ou ações suicidas. Estes incluem pessoas que têm (ou têm histórico familiar de) doença bipolar (também chamada de doença maníaco-depressiva) ou pensamentos ou ações suicidas.

3. Como posso vigiar e tentar prevenir pensamentos e ações suicidas em mim ou em um membro da família?

• Preste muita atenção a quaisquer mudanças, especialmente mudanças repentinas, de humor, comportamentos, pensamentos ou sentimentos. Isso é muito importante quando um medicamento antidepressivo é iniciado ou quando a dose é alterada.
• Ligue para o profissional de saúde imediatamente para relatar mudanças novas ou repentinas no humor, comportamento, pensamentos ou sentimentos.
• Mantenha todas as visitas de acompanhamento com o profissional de saúde conforme programado. Ligue para o médico entre as visitas, conforme necessário, especialmente se tiver dúvidas sobre os sintomas.

Ligue para um profissional de saúde imediatamente se você ou seu familiar tiver algum dos seguintes sintomas, especialmente se forem novos, piores ou se preocuparem:

• pensamentos sobre suicídio ou morte
• tentativas de suicídio
• depressão nova ou pior
• ansiedade nova ou pior
• sentindo-se muito agitado ou inquieto
• ataques de pânico
• problemas para dormir (insônia)
• irritabilidade nova ou pior
• agindo de forma agressiva, com raiva ou violento
• agindo em impulsos perigosos
• um aumento extremo na atividade e na fala (mania)
• outras mudanças incomuns no comportamento ou humor

Níveis baixos de sal (sódio) no sangue. Os idosos podem estar em maior risco para isso. Os sintomas podem incluir:

• dor de cabeça
• fraqueza ou sensação instável
• confusão, problemas de concentração ou pensamento ou problemas de memória

Problemas visuais

• dor nos olhos
• mudanças na visão
• inchaço ou vermelhidão dentro ou ao redor do olho

Apenas algumas pessoas estão em risco para esses problemas. Você pode querer se submeter a um exame oftalmológico para ver se está em risco e receber tratamento preventivo, se estiver.

Quem não deve tomar Anafranil?

Não tome Anafranil se você:

• tomar um inibidor da monoamina oxidase (IMAO). Pergunte ao seu médico ou farmacêutico se não tiver certeza se está tomando um IMAO, incluindo o antibiótico linezolida.
  • Não tome um IMAO dentro de 2 semanas após a interrupção do Anafranil 25mg, a menos que seja orientado pelo seu médico.
  • Não inicie Anafranil se você parou de tomar um IMAO nas últimas 2 semanas, a menos que seja orientado pelo seu médico.

O que mais eu preciso saber sobre medicamentos antidepressivos?

• Nunca interrompa um medicamento antidepressivo sem primeiro falar com um profissional de saúde. Parar um medicamento antidepressivo de repente pode causar outros sintomas.
• Os antidepressivos são medicamentos usados para tratar a depressão e outras doenças. É importante discutir todos os riscos de tratar a depressão e também os riscos de não tratá-la. Os pacientes e suas famílias ou outros cuidadores devem discutir todas as opções de tratamento com o profissional de saúde, não apenas o uso de antidepressivos.
• medicamentos antidepressivos têm outros efeitos colaterais. Converse com o médico sobre os efeitos colaterais do medicamento prescrito para você ou seu familiar.
• Medicamentos antidepressivos podem interagir com outros medicamentos. Conheça todos os medicamentos que você ou seu familiar toma. Mantenha uma lista de todos os medicamentos para mostrar ao profissional de saúde. Não inicie novos medicamentos sem primeiro consultar seu médico.
• Nem todos os medicamentos antidepressivos prescritos para crianças são aprovados pela FDA para uso em crianças. Fale com o profissional de saúde do seu filho para obter mais informações.

Ligue para o seu médico para aconselhamento médico sobre os efeitos colaterais. Você pode relatar efeitos colaterais ao FDA em 1-800-FDA-1088.

Este Guia de Medicação foi aprovado pela Food and Drug Administration dos EUA.