Clozaril 25mg, 50mg, 100mg Clozapine Uso, efeitos colaterais e dosagem. Preço na farmácia online. Medicamentos genericos sem receita.

O que é Clozaril e como é usado?

Clozaril 100mg é um medicamento de prescrição usado para tratar os sintomas da Esquizofrenia. Clozaril 50mg pode ser usado sozinho ou com outros medicamentos.

Clozaril 100mg pertence a uma classe de medicamentos chamados Antipsicóticos, 2ª Geração.

Não se sabe se Clozaril 25mg é seguro e eficaz em crianças.

Quais são os possíveis efeitos colaterais do Clozaril?

Clozaril pode causar efeitos colaterais graves, incluindo:

• fraqueza,
• febre,
• gengivas inflamadas,
• dor de garganta,
• feridas dolorosas na boca,
• dor ao engolir,
• feridas na pele,
• sintomas de resfriado ou gripe,
• tosse,
• Problemas respiratórios,
• movimentos musculares incontroláveis de seus lábios, língua, olhos, rosto, braços ou pernas,
• dor de cabeça com dor no peito e tontura severa,
• batimentos cardíacos acelerados,
• vibrando em seu peito,
• tontura,
• tosse repentina,
• respiração rápida,
• tossindo sangue,
• sensação de aperto no pescoço ou mandíbula,
• espasmos ou movimentos musculares incontroláveis,
• convulsão (apagão ou convulsões),
• pouca ou nenhuma micção,
• inchaço nos pés ou tornozelos,
• cansaço,
• falta de ar,
• náusea,
• dor de estômago superior,
• perda de apetite,
• sangramento incomum,
• urina escura,
• fezes cor de barro,
• amarelecimento da pele ou dos olhos (icterícia),
• músculos muito rígidos (rígidos),
• febre alta,
• sudorese,
• confusão,
• batimentos cardíacos rápidos ou irregulares,
• tremores,
• aumento da sede,
• aumento da micção,
• fome,
• boca seca,
• odor de hálito frutado,
• sonolência,
• pele seca,
• visão embaçada,
• perda de peso,
• hematomas ou sangramentos fáceis,
• formigamento ou dormência grave,
• fraqueza muscular,
• dor de estômago superior,
• dor no peito,
• tosse nova ou agravada, e
• Problemas respiratórios

Obtenha ajuda médica imediatamente, se tiver algum dos sintomas listados acima.

Os efeitos colaterais mais comuns do Clozaril incluem:

• ganho de peso,
• tremor,
• tontura,
• sensação de giro,
• dor de cabeça,
• sonolência,
• náusea,
• constipação,
• boca seca,
• salivação aumentada,
• visão embaçada,
• batimentos cardíacos acelerados e
• aumento da sudorese

Informe o médico se tiver algum efeito colateral que o incomode ou que não desapareça.

Estes não são todos os possíveis efeitos colaterais do Clozaril. Para mais informações, consulte seu médico ou farmacêutico.

Ligue para o seu médico para aconselhamento médico sobre os efeitos colaterais. Você pode relatar efeitos colaterais ao FDA em 1-800-FDA-1088.

DESCRIÇÃO

CLOZARIL® (clozapina), uma droga antipsicótica atípica, é um derivado tricíclico da dibenzodiazepina, 8-cloro-11-(4-metil-1-piperazinil)-5H-dibenzo [b,e] [1,4] diazepina. A fórmula estrutural é

CLOZARIL está disponível em comprimidos amarelo-claros de 25 mg e 100 mg para administração oral.

Ingrediente ativo: clozapina

Os ingredientes inativos são dióxido de silício coloidal, lactose, estearato de magnésio, povidona, amido (milho) e talco.

INDICAÇÕES

Esquizofrenia resistente ao tratamento

CLOZARIL 50mg é indicado para o tratamento de pacientes gravemente doentes com esquizofrenia que não respondem adequadamente ao tratamento antipsicótico padrão. Devido aos riscos de neutropenia grave e convulsões associadas ao seu uso, CLOZARIL deve ser usado apenas em pacientes que não responderam adequadamente ao tratamento antipsicótico padrão [ver AVISOS E PRECAUÇÕES ].

A eficácia de CLOZARIL na esquizofrenia resistente ao tratamento foi demonstrada em um estudo de 6 semanas, randomizado, duplo-cego, com controle ativo comparando CLOZARIL e clorpromazina em pacientes que falharam com outros antipsicóticos [ver Estudos clínicos ].

Redução do risco de comportamento suicida recorrente na esquizofrenia ou transtorno esquizoafetivo

CLOZARIL é indicado para reduzir o risco de comportamento suicida recorrente em pacientes com esquizofrenia ou transtorno esquizoafetivo que são considerados em risco crônico de reexperimentar comportamento suicida, com base na história e estado clínico recente. O comportamento suicida refere-se às ações de um paciente que o colocam em risco de morte.

A eficácia de CLOZARIL na redução do risco de comportamento suicida recorrente foi demonstrada durante um período de tratamento de dois anos no estudo InterSePT™ [ver Estudos clínicos ].

DOSAGEM E ADMINISTRAÇÃO

Exames laboratoriais necessários antes do início e durante a terapia

Antes de iniciar o tratamento com CLOZARIL, deve ser obtido um ANC inicial. A linha de base ANC deve ser de pelo menos 1500/μL para a população em geral e pelo menos 1000/μL para pacientes com Neutropenia Étnica Benigna (BEN) documentada. Para continuar o tratamento, o CAN deve ser monitorado regularmente [ver AVISOS E PRECAUÇÕES ].

Informações de dosagem

dose inicial é de 12,5 mg uma vez ao dia ou duas vezes ao dia. A dose diária total pode ser aumentada em incrementos de 25 mg a 50 mg por dia, se bem tolerada, para atingir uma dose alvo de 300 mg a 450 mg por dia (administrada em doses divididas) ao final de 2 semanas. Subsequentemente, a dose pode ser aumentada uma vez por semana ou duas vezes por semana, em incrementos de até 100 mg. A dose máxima é de 900 mg por dia. Para minimizar o risco de hipotensão ortostática, bradicardia e síncope, é necessário usar essa dose inicial baixa, esquema de titulação gradual e doses divididas [ver AVISOS E PRECAUÇÕES ].

CLOZARIL pode ser tomado com ou sem alimentos [ver Farmacocinética ].

Tratamento de manutenção

Geralmente, os pacientes que respondem a CLOZARIL devem continuar o tratamento de manutenção com sua dose efetiva além do episódio agudo.

Descontinuação do tratamento

O método de descontinuação do tratamento irá variar dependendo do último CPN do paciente:

• Consulte as Tabelas 2 ou 3 para a monitorização adequada do CAN com base no nível de neutropenia se for necessária a interrupção abrupta do tratamento devido a neutropenia moderada a grave.
• Reduza a dose gradualmente durante um período de 1 a 2 semanas se a interrupção da terapia com CLOZARIL 50mg estiver planejada e não houver evidência de neutropenia moderada a grave.
• Para a descontinuação abrupta da clozapina por um motivo não relacionado à neutropenia, a continuação do monitoramento de CAN existente é recomendada para pacientes da população geral até que seu CAN seja ≥1500/μL e para pacientes com BEN até que seu CAN seja ≥1000/μL ou acima da linha de base.
• Monitoramento adicional de CAN é necessário para qualquer paciente que relate início de febre (temperatura de 38,5°C ou 101,3°F ou superior) durante as 2 semanas após a descontinuação [ver AVISOS E PRECAUÇÕES ].
• Monitore todos os pacientes cuidadosamente quanto à recorrência de sintomas psicóticos e sintomas relacionados ao rebote colinérgico, como sudorese profusa, dor de cabeça, náusea, vômito e diarreia.

Reinício do tratamento

Ao reiniciar CLOZARIL em pacientes que descontinuaram CLOZARIL (ou seja, 2 dias ou mais desde a última dose), reinicie com 12,5 mg uma vez ao dia ou duas vezes ao dia. Isso é necessário para minimizar o risco de hipotensão, bradicardia e síncope. AVISOS E PRECAUÇÕES ]. Se essa dose for bem tolerada, a dose pode ser aumentada para a dose terapêutica anterior mais rapidamente do que o recomendado para o tratamento inicial.

Ajustes de dosagem com uso concomitante de inibidores CYP1A2, CYP2D6, CYP3A4 ou indutores CYP1A2, CYP3A4

Podem ser necessários ajustes de dose em pacientes com uso concomitante de: inibidores potentes do CYP1A2 (por exemplo, fluvoxamina, ciprofloxacina ou enoxacina); inibidores moderados ou fracos do CYP1A2 (por exemplo, contraceptivos orais ou cafeína); inibidores de CYP2D6 ou CYP3A4 (por exemplo, cimetidina, escitalopram, eritromicina, paroxetina, bupropiona, fluoxetina, quinidina, duloxetina, terbinafina ou sertralina); indutores de CYP3A4 (por exemplo, fenitoína, carbamazepina, erva de São João e rifampicina); ou indutores de CYP1A2 (por exemplo, tabagismo) (Tabela 1) [ver INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS ].

Insuficiência renal ou hepática ou metabolizadores fracos de CYP2D6

Pode ser necessário reduzir a dose de CLOZARIL 50mg em pacientes com insuficiência renal ou hepática significativa, ou em metabolizadores fracos de CYP2D6 [ver Uso em populações específicas ].

COMO FORNECIDO

Formas de dosagem e pontos fortes

CLOZARIL (clozapina) está disponível em comprimidos redondos de 25 mg, 50 mg e 100 mg, amarelo-claro, não revestidos, com ranhura facilitada em um dos lados. Os comprimidos de Clozaril (clozapina) 200 mg são comprimidos não revestidos em forma de cápsula, amarelo pálido, com ranhura facilitada num dos lados.

CLOZARIL® (clozapina) Comprimidos

25 mg

Comprimido redondo, amarelo pálido, não revestido. Gravado com “CLOZARIL” uma vez na periferia de um lado. Gravado com uma pontuação facilitada e “25” uma vez no outro lado. Garrafa de 100 .......... NDC 69809-0126-05

50 mg

Comprimido redondo, amarelo pálido, não revestido. Gravado com “CLOZARIL” uma vez na periferia de um lado. Gravado “50”, uma pontuação facilitada e “mg” no outro lado. Garrafa de 100 .......... NDC 69809-0130-05

100 mg

Comprimido redondo, amarelo pálido, não revestido. Gravado com “CLOZARIL” uma vez na periferia de um lado. Gravado com uma pontuação facilitada e “100” uma vez no outro lado. Garrafa de 100 .......... NDC 69809-0127-05

200 mg

Comprimido não revestido em forma de cápsula, amarelo claro. Gravado com “CLOZARIL” uma vez de um lado. Gravado com “200”, uma pontuação facilitada e “mg” no outro lado. Garrafa de 100 .......... NDC 69809-0135-05

Armazenamento e manuseio

temperatura de armazenamento não deve exceder 30°C (86°F).

Mantenha fora do alcance de crianças.

Distribuído por: HLS Therapeutics (EUA), Inc., Rosemont, PA 19010, (844) 457-8721. Revisado: fevereiro de 2021

EFEITOS COLATERAIS

As seguintes reações adversas são discutidas com mais detalhes em outras seções da bula:

• Neutropenia Grave [ver AVISOS E PRECAUÇÕES ]
• Hipotensão ortostática, bradicardia e síncope [ver AVISOS E PRECAUÇÕES ]
• Cataratas [ver AVISOS E PRECAUÇÕES ]
• Convulsões [ver AVISOS E PRECAUÇÕES ]
• Miocardite, Cardiomiopatia e Incompetência da Valva Mitral [ver AVISOS E PRECAUÇÕES ]
• Aumento da mortalidade em pacientes idosos com psicose relacionada à demência [ver AVISOS E PRECAUÇÕES ]
• Hipomotilidade gastrointestinal com complicações graves [Consulte AVISOS E PRECAUÇÕES ]
• Eosinofilia [ver AVISOS E PRECAUÇÕES ]
• Prolongamento do intervalo QT [ver AVISOS E PRECAUÇÕES ]
• Alterações metabólicas (hiperglicemia e diabetes mellitus, dislipidemia e ganho de peso) [ver AVISOS E PRECAUÇÕES ]
• Síndrome Neuroléptica Maligna [ver AVISOS E PRECAUÇÕES ]
• Hepatotoxicidade [ver AVISOS E PRECAUÇÕES ]
• Febre [ver AVISOS E PRECAUÇÕES ]
• Embolia Pulmonar [ver AVISOS E PRECAUÇÕES ]
• Toxicidade anticolinérgica [ver AVISOS E PRECAUÇÕES ]
• Interferência com o desempenho cognitivo e motor [consulte AVISOS E PRECAUÇÕES ]
• Discinesia Tardia [ver AVISOS E PRECAUÇÕES ]
• Reações Adversas Cerebrovasculares [ver AVISOS E PRECAUÇÕES ]
• Recorrência de psicose e rebote colinérgico após descontinuação abrupta [ver AVISOS E PRECAUÇÕES ]

Experiência de Ensaios Clínicos

Como os ensaios clínicos são conduzidos sob condições muito variadas, as taxas de reações adversas observadas nos ensaios clínicos de um medicamento não podem ser diretamente comparadas às taxas nos ensaios clínicos de outro medicamento e podem não refletir as taxas observadas na prática clínica.

As reações adversas notificadas com mais frequência (≥5%) nos ensaios clínicos com CLOZARIL foram: reações do SNC, incluindo sedação, tonturas/vertigens, cefaleias e tremores; reações cardiovasculares, incluindo taquicardia, hipotensão e síncope; reações do sistema nervoso autônomo, incluindo hipersalivação, sudorese, boca seca e distúrbios visuais; reações gastrointestinais, incluindo constipação e náusea; e febre. A Tabela 9 resume as reações adversas mais comumente relatadas (≥5%) em pacientes tratados com CLOZARIL (em comparação com pacientes tratados com clorpromazina) no estudo principal, de 6 semanas, controlado em esquizofrenia resistente ao tratamento.

Tabela 10 resume as reações adversas relatadas em pacientes tratados com CLOZARIL com uma frequência de 2% ou mais em todos os estudos com CLOZARIL (excluindo o estudo InterSePT™ de 2 anos). Essas taxas não são ajustadas pela duração da exposição.

A Tabela 11 resume as reações adversas mais comumente relatadas (>10% do grupo CLOZARIL ou olanzapina) no estudo InterSePT™. Este foi um estudo de dois anos adequado e bem controlado avaliando a eficácia de CLOZARIL em relação à olanzapina na redução do risco de comportamento suicida em pacientes com esquizofrenia ou transtorno esquizoafetivo. As taxas não são ajustadas pela duração da exposição.

Distonia

Efeito de classe

Sintomas de distonia, contrações anormais prolongadas de grupos musculares, podem ocorrer em indivíduos suscetíveis durante os primeiros dias de tratamento. Os sintomas distônicos incluem: espasmo dos músculos do pescoço, algumas vezes progredindo para aperto na garganta, dificuldade para engolir, dificuldade para respirar e/ou protrusão da língua. Embora esses sintomas possam ocorrer em doses baixas, eles ocorrem com mais frequência e com maior gravidade com alta potência e em doses mais altas de medicamentos antipsicóticos de primeira geração. Um risco elevado de distonia aguda é observado em homens e grupos etários mais jovens.

Experiência pós-marketing

As seguintes reações adversas foram identificadas durante o uso pós-aprovação da clozapina. Como essas reações são relatadas voluntariamente por uma população de tamanho incerto, nem sempre é possível estimar com segurança sua frequência ou estabelecer uma relação causal com a exposição ao medicamento.

Sistema nervoso central

Delirium, EEG anormal, mioclonia, parestesia, possível cataplexia, estado de mal epiléptico, sintomas obsessivo-compulsivos, síndrome das pernas inquietas e reações adversas de rebote colinérgico pós-descontinuação.

Sistema cardiovascular

Fibrilação atrial ou ventricular, taquicardia ventricular, palpitações, prolongamento do intervalo QT, Torsades de Pointes, incompetência da válvula mitral associada a cardiomiopatia relacionada à clozapina, infarto do miocárdio, parada cardíaca, miocardite e edema periorbitário.

Sistema endócrino

Pseudofeocromocitoma

Sistema gastrointestinal

Pancreatite aguda, disfagia, inchaço das glândulas salivares, colite, megacólon, isquemia intestinal ou infarto.

Sistema hepatobiliar

Colestase, hepatite, icterícia, hepatotoxicidade, esteatose hepática, necrose hepática, fibrose hepática, cirrose hepática, lesão hepática (hepática, colestática e mista) e insuficiência hepática.

Distúrbios do sistema imunológico

Angioedema, vasculite leucocitoclástica.

Sistema Urogenital

Nefrite intersticial aguda, enurese noturna, priapismo, insuficiência renal e ejaculação retrógrada.

Distúrbios da pele e tecido subcutâneo

Reações de hipersensibilidade: fotossensibilidade, vasculite, eritema multiforme, distúrbio de pigmentação da pele e síndrome de Stevens-Johnson.

Distúrbios do sistema musculoesquelético e do tecido conjuntivo

Síndrome miastênica, rabdomiólise e lúpus eritematoso sistêmico.

Sistema respiratório

Aspiração, derrame pleural, pneumonia, infecção do trato respiratório inferior, apnéia do sono.

Sistema Hemico e Linfático

Leucopenia leve, moderada ou grave, agranulocitose, granulocitopenia, leucócitos diminuídos, trombose venosa profunda, hemoglobina/hematócrito elevado, velocidade de hemossedimentação (VHS) aumentada, sepse, trombocitose e trombocitopenia.

Distúrbios da Visão

Glaucoma de ângulo estreito.

Diversos

Elevação da creatina fosfoquinase, hiperuricemia, hiponatremia, poliserosite e perda de peso.

INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS

Potencial para outras drogas afetarem CLOZARIL

A clozapina é um substrato para muitas isoenzimas do citocromo P450, em particular CYP1A2, CYP3A4 e CYP2D6. Tenha cuidado ao administrar CLOZARIL 100mg concomitantemente com medicamentos indutores ou inibidores dessas enzimas.

Inibidores de CYP1A2

O uso concomitante de CLOZARIL e inibidores de CYP1A2 pode aumentar os níveis plasmáticos de clozapina, resultando potencialmente em reações adversas. Reduza a dose de CLOZARIL para um terço da dose original quando CLOZARIL for coadministrado com inibidores fortes de CYP1A2 (por exemplo, fluvoxamina, ciprofloxacina ou enoxacina). A dose de CLOZARIL deve ser aumentada para a dose original quando a coadministração de inibidores potentes do CYP1A2 é descontinuada [ver DOSAGEM E ADMINISTRAÇÃO , FARMACOLOGIA CLÍNICA ].

Os inibidores moderados ou fracos do CYP1A2 incluem contraceptivos orais e cafeína. Monitore os pacientes de perto quando CLOZARIL for coadministrado com esses inibidores. Considere reduzir a dosagem de CLOZARIL 25mg, se necessário [ver DOSAGEM E ADMINISTRAÇÃO ].

Inibidores de CYP2D6 e CYP3A4

tratamento concomitante com CLOZARIL e inibidores do CYP2D6 ou CYP3A4 (por exemplo, cimetidina, escitalopram, eritromicina, paroxetina, bupropiona, fluoxetina, quinidina, duloxetina, terbinafina ou sertralina) pode aumentar os níveis de clozapina e causar reações adversas [ver FARMACOLOGIA CLÍNICA ]. Tenha cuidado e monitore os pacientes de perto ao usar esses inibidores. Considere reduzir a dose de CLOZARIL 100mg [ver DOSAGEM E ADMINISTRAÇÃO ].

Indutores CYP1A2 e CYP3A4

O tratamento concomitante com drogas que induzem CYP1A2 ou CYP3A4 pode diminuir a concentração plasmática de clozapina, resultando em diminuição da eficácia de CLOZARIL. A fumaça do tabaco é um indutor moderado de CYP1A2. Indutores fortes de CYP3A4 incluem carbamazepina, fenitoína, erva de São João e rifampicina. Pode ser necessário aumentar a dose de CLOZARIL 50mg se usado concomitantemente com indutores dessas enzimas. No entanto, o uso concomitante de CLOZARIL e indutores fortes de CYP3A4 não é recomendado [ver DOSAGEM E ADMINISTRAÇÃO ].

Considerar a redução da dosagem de CLOZARIL 50mg ao descontinuar os indutores enzimáticos coadministrados; porque a descontinuação dos indutores pode resultar em aumento dos níveis plasmáticos de clozapina e aumento do risco de reações adversas [ver DOSAGEM E ADMINISTRAÇÃO ].

Drogas Anticolinérgicas

O tratamento concomitante com clozapina e outros medicamentos com atividade anticolinérgica (por exemplo, benzotropina, ciclobenzaprina, difenidramina) pode aumentar o risco de toxicidade anticolinérgica e reações adversas gastrointestinais graves relacionadas à hipomotilidade. Evite o uso concomitante de CLOZARIL com drogas anticolinérgicas quando possível [ver AVISOS E PRECAUÇÕES ].

Medicamentos que causam prolongamento do intervalo QT

Tenha cuidado ao administrar medicamentos concomitantes que prolongam o intervalo QT ou inibem o metabolismo da clozapina. Os medicamentos que causam prolongamento do intervalo QT incluem: antipsicóticos específicos (por exemplo, ziprasidona, iloperidona, clorpromazina, tioridazina, mesoridazina, droperidol e pimozida), antibióticos específicos (por exemplo, eritromicina, gatifloxacina, moxifloxacina, esparfloxacina), antiarrítmicos de classe 1A (por exemplo, quinidina, procainamida) ou antiarrítmicos de classe III (por exemplo, amiodarona, sotalol) e outros (por exemplo, pentamidina, acetato de levometadil, metadona, halofantrina, mefloquina, mesilato de dolasetron, probucol ou tacrolimus) [ver AVISOS E PRECAUÇÕES ].

Potencial para CLOZARIL afetar outras drogas

uso concomitante de CLOZARIL 25mg com outras drogas metabolizadas pelo CYP2D6 pode aumentar os níveis desses substratos do CYP2D6. Tenha cuidado ao coadministrar CLOZARIL 50mg com outros medicamentos que são metabolizados pelo CYP2D6. Pode ser necessário usar doses mais baixas de tais medicamentos do que normalmente prescrito. Esses medicamentos incluem antidepressivos específicos, fenotiazinas, carbamazepina e antiarrítmicos do Tipo 1C (por exemplo, propafenona, flecainida e encainida).

AVISOS

Incluído como parte do PRECAUÇÕES seção.

PRECAUÇÕES

Neutropenia Grave

Fundo

CLOZARIL pode causar neutropenia (uma baixa contagem absoluta de neutrófilos (ANC)), definida como uma redução abaixo dos níveis normais de neutrófilos no sangue pré-tratamento. O ANC geralmente está disponível como um componente do hemograma completo (CBC), incluindo diferencial, e é mais relevante para a neutropenia induzida por drogas do que a contagem de glóbulos brancos (WBC). O ANC também pode ser calculado usando a seguinte fórmula: ANC é igual à contagem total de leucócitos multiplicada pela porcentagem total de neutrófilos obtida a partir do diferencial (“segs” de neutrófilos mais “bandas” de neutrófilos). Outros granulócitos (basófilos e eosinófilos) contribuem minimamente para a neutropenia e sua medição não é necessária [ver REAÇÕES ADVERSAS ]. A neutropenia pode ser leve, moderada ou grave (ver Tabelas 2 e 3). Para melhorar e padronizar a compreensão, “neutropenia grave” substitui os termos anteriores leucopenia grave, granulocitopenia grave ou agranulocitose.

Neutropenia grave, CAN inferior a (

Dois algoritmos de gerenciamento separados são fornecidos abaixo, o primeiro para pacientes da população geral e o segundo para pacientes identificados como neutropenia basal.

Tratamento e monitoramento de CLOZARIL na população geral de pacientes (consulte a Tabela 2)

Obtenha um hemograma completo, incluindo o valor ANC, antes de iniciar o tratamento com CLOZARIL 25mg para garantir a presença de uma contagem normal de neutrófilos de linha de base (igual ou superior a 1500/μL) e permitir comparações posteriores. Pacientes da população geral com CAN igual ou superior a (≥)1500/μL são considerados dentro da faixa normal (Tabela 2) e são elegíveis para iniciar o tratamento. O monitoramento semanal de CAN é necessário para todos os pacientes durante os primeiros 6 meses de tratamento. Se a CAN de um paciente permanecer igual ou superior a 1500/μL durante os primeiros 6 meses de tratamento, a frequência de monitoramento pode ser reduzida para cada 2 semanas nos próximos 6 meses. Se o CAN permanecer igual ou superior a 1500/μL durante os segundos 6 meses de terapia contínua, a frequência de monitoramento do CAN pode ser reduzida para uma vez a cada 4 semanas a partir de então.

CLOZARIL Tratamento e monitoramento em pacientes com neutropenia étnica benigna (consulte a Tabela 3)

neutropenia étnica benigna (BEN) é uma condição observada em certos grupos étnicos cujos valores médios de ANC são inferiores aos intervalos laboratoriais “padrão” para neutrófilos. É mais comumente observada em indivíduos de ascendência africana (prevalência aproximada de 25-50%), alguns grupos étnicos do Oriente Médio e em outros grupos étnicos não caucasianos com pele mais escura. BEN é mais comum em homens. Pacientes com BEN têm número normal de células-tronco hematopoiéticas e maturação mieloide, são saudáveis e não sofrem de infecções repetidas ou graves. Eles não apresentam risco aumentado de desenvolver neutropenia induzida por CLOZARIL. Pode ser necessária uma avaliação adicional para determinar se a neutropenia inicial é devida a BEN. Considere a consulta de hematologia antes de iniciar ou durante o tratamento com CLOZARIL 50mg, conforme necessário.

Pacientes com BEN requerem um algoritmo de CAN diferente para o manejo de CLOZARIL devido a seus níveis basais mais baixos de CAN. A Tabela 3 fornece diretrizes para o manejo do tratamento com CLOZARIL 100mg e monitoramento de CAN em pacientes com BEN.

Diretrizes Gerais para o Tratamento de Todos os Pacientes com Febre ou Neutropenia

• Febre: Interrompa CLOZARIL como medida de precaução em qualquer paciente que desenvolva febre, definida como temperatura de 38,5°C [101,3°F] ou superior, e obtenha um nível de CAN. A febre é frequentemente o primeiro sinal de infecção neutropênica.
• CAN inferior a 1000/μL: Se ocorrer febre em qualquer paciente com CAN inferior a 1000/μL, inicie a investigação e tratamento apropriados para infecção e consulte as Tabelas 2 ou 3 para tratamento.
• Considere a consulta de hematologia.
• Veja Síndrome Neuroléptica Maligna [SNM] e Febre em AVISOS E PRECAUÇÕES e Instruções para Pacientes, sob INFORMAÇÃO DO PACIENTE .

Reexposição após um ANC inferior a 500/μL (neutropenia grave)

Para alguns pacientes que apresentam neutropenia grave relacionada a CLOZARIL, o risco de doença psiquiátrica grave pela descontinuação do tratamento com CLOZARIL pode ser maior do que o risco de reexposição (por exemplo, pacientes com doença esquizofrênica grave que não têm outras opções de tratamento além de CLOZARIL). Uma consulta de hematologia pode ser útil para decidir reexaminar um paciente. Em geral, no entanto, não reintroduza os pacientes que desenvolvem neutropenia grave com CLOZARIL ou um produto de clozapina.

Se um paciente for reexposto, o clínico deve considerar os limites fornecidos nas Tabelas 2 e 3, o histórico médico e psiquiátrico do paciente, uma discussão com o paciente e seu cuidador sobre os benefícios e riscos da reexposição de CLOZARIL 50mg e a gravidade e as características do episódio neutropênico.

Usando CLOZARIL com outros medicamentos associados à neutropenia

Não está claro se o uso concomitante de outros medicamentos conhecidos por causar neutropenia aumenta o risco ou a gravidade da neutropenia induzida por CLOZARIL. Não há fortes razões científicas para evitar o tratamento com CLOZARIL em pacientes tratados concomitantemente com esses medicamentos. Se CLOZARIL 100mg for usado concomitantemente com um agente conhecido por causar neutropenia (por exemplo, alguns agentes quimioterápicos), considere monitorar os pacientes mais de perto do que as diretrizes de tratamento fornecidas nas Tabelas 2 e 3. Consulte o oncologista responsável em pacientes recebendo quimioterapia concomitante.

Programa de Clozapina REMS

CLOZARIL está disponível apenas através de um programa restrito sob um REMS chamado Programa Clozapina REMS devido ao risco de neutropenia grave.

Os requisitos notáveis do Programa Clozapine REMS incluem:

• Os profissionais de saúde que prescrevem CLOZARIL 25mg devem ser certificados com o programa, inscrevendo-se e concluindo o treinamento
• Os pacientes que recebem CLOZARIL 100mg devem estar inscritos no programa e cumprir os requisitos de teste e monitoramento de ANC
• As farmácias que dispensam CLOZARIL 50mg devem ser certificadas com o programa, inscrevendo-se e completando o treinamento e só devem dispensar para pacientes elegíveis para receber CLOZARIL

Mais informações estão disponíveis em www.clozapinerems.com ou 1-844-267-8678.

Hipotensão ortostática, bradicardia e síncope

Hipotensão, bradicardia, síncope e parada cardíaca ocorreram com o tratamento com clozapina. O risco é maior durante o período inicial de titulação, particularmente com o rápido aumento da dose. Essas reações podem ocorrer com a primeira dose, em doses tão baixas quanto 12,5 mg. Essas reações podem ser fatais. A síndrome é consistente com bradicardia reflexa mediada neuralmente (NMRB).

tratamento deve começar com uma dose máxima de 12,5 mg uma vez ao dia ou duas vezes ao dia. A dose diária total pode ser aumentada em incrementos de 25 mg a 50 mg por dia, se bem tolerada, até uma dose alvo de 300 mg a 450 mg por dia (administrada em doses divididas) ao final de 2 semanas. Subsequentemente, a dose pode ser aumentada semanalmente ou duas vezes por semana, em incrementos de até 100 mg. A dose máxima é de 900 mg por dia. Use titulação cautelosa e um esquema de dosagem dividido para minimizar o risco de reações cardiovasculares graves [ver DOSAGEM E ADMINISTRAÇÃO ]. Considere reduzir a dose se ocorrer hipotensão. Ao reiniciar pacientes que tiveram um breve intervalo sem CLOZARIL (ou seja, 2 dias ou mais desde a última dose), reinicie o tratamento com 12,5 mg uma vez ao dia ou duas vezes ao dia [ver DOSAGEM E ADMINISTRAÇÃO ].

Use CLOZARIL com cautela em pacientes com doença cardiovascular (história de infarto do miocárdio ou isquemia, insuficiência cardíaca ou anormalidades de condução), doença cerebrovascular e condições que predisponham os pacientes à hipotensão (por exemplo, uso concomitante de anti-hipertensivos, desidratação e hipovolemia).

Cataratas

CLOZARIL 25mg pode causar sonolência, hipotensão postural, instabilidade motora e sensorial, podendo levar a quedas e, consequentemente, fraturas ou outras lesões. Para pacientes com doenças, condições ou medicamentos que possam exacerbar esses efeitos, complete as avaliações de risco de queda ao iniciar o tratamento antipsicótico e recorrentemente para pacientes em terapia antipsicótica de longo prazo.

Convulsões

Estima-se que as convulsões ocorram em associação com o uso de clozapina em uma incidência cumulativa em um ano de aproximadamente 5%, com base na ocorrência de uma ou mais convulsões em 61 de 1.743 pacientes expostos à clozapina durante seus testes clínicos antes da comercialização doméstica (ou seja, , uma taxa bruta de 3,5%). O risco de convulsão está relacionado à dose. Iniciar o tratamento com uma dose baixa (12,5 mg), titular lentamente e usar a dosagem dividida.

Tenha cuidado ao administrar CLOZARIL 50mg a pacientes com histórico de convulsões ou outros fatores de risco predisponentes para convulsões (por exemplo, traumatismo craniano ou outra patologia do SNC, uso de medicamentos que diminuem o limiar convulsivo ou abuso de álcool). Devido ao risco substancial de convulsão associado ao uso de CLOZARIL, alerte os pacientes sobre a participação em qualquer atividade em que a perda súbita de consciência possa causar sérios riscos a si mesmos ou a outros (por exemplo, dirigir um automóvel, operar máquinas complexas, nadar, escalar).

Miocardite, Cardiomiopatia e Incompetência da Valva Mitral

Ocorreram miocardite e cardiomiopatia com o uso de CLOZARIL. Essas reações podem ser fatais. Suspender CLOZARIL 25mg e realizar avaliação cardíaca na suspeita de miocardite ou cardiomiopatia. Geralmente, pacientes com história de miocardite ou cardiomiopatia associada à clozapina não devem ser reaplicados com CLOZARIL. No entanto, se o benefício do tratamento com CLOZARIL 25mg for considerado superior aos riscos potenciais de miocardite recorrente ou cardiomiopatia, o médico pode considerar a reexposição com CLOZARIL em consulta com um cardiologista, após uma avaliação cardíaca completa e sob monitoramento cuidadoso.

Considerar a possibilidade de miocardite ou cardiomiopatia em pacientes recebendo CLOZARIL que apresentam dor torácica, dispneia, taquicardia persistente em repouso, palpitações, febre, sintomas semelhantes aos da gripe, hipotensão, outros sinais ou sintomas de insuficiência cardíaca ou achados eletrocardiográficos (baixas voltagens, anormalidades ST-T, arritmias, desvio do eixo para a direita e má progressão da onda R). A miocardite apresenta-se mais frequentemente nos primeiros 2 meses de tratamento com clozapina. Os sintomas de cardiomiopatia geralmente ocorrem mais tarde do que a miocardite associada à clozapina e geralmente após 8 semanas de tratamento. No entanto, miocardite e cardiomiopatia podem ocorrer em qualquer período durante o tratamento com CLOZARIL. É comum que sintomas inespecíficos semelhantes aos da gripe, como mal-estar, mialgia, dor torácica pleurítica e febre baixa, precedam os sinais mais evidentes de insuficiência cardíaca. Os achados laboratoriais típicos incluem troponina I ou T elevada, creatinina quinase-MB elevada, eosinofilia periférica e proteína C reativa elevada (PCR). A radiografia de tórax pode demonstrar aumento da silhueta cardíaca e imagens cardíacas (ecocardiograma, estudos de radionucleotídeos ou cateterismo cardíaco) podem revelar evidências de disfunção ventricular esquerda. Em pacientes diagnosticados com cardiomiopatia durante o tratamento com CLOZARIL 50mg, foi relatada incompetência da válvula mitral. Esses casos relataram insuficiência mitral leve ou moderada no ecocardiograma bidimensional. Em pacientes com suspeita de cardiomiopatia, considere um exame de eco Doppler 2D para identificar incompetência da válvula mitral.

Aumento da mortalidade em pacientes idosos com psicose relacionada à demência

Pacientes idosos com psicose relacionada à demência tratados com medicamentos antipsicóticos apresentam risco aumentado de morte. Análises de 17 estudos controlados por placebo (duração modal de 10 semanas), principalmente em pacientes tomando antipsicóticos atípicos, revelaram um risco de morte em pacientes tratados com drogas entre 1,6 a 1,7 vezes o risco de morte em pacientes tratados com placebo. Ao longo de um estudo controlado típico de 10 semanas, a taxa de morte em pacientes tratados com drogas foi de cerca de 4,5%, em comparação com uma taxa de cerca de 2,6% no grupo placebo. Embora as causas de morte fossem variadas, a maioria das mortes parecia ser de natureza cardiovascular (por exemplo, insuficiência cardíaca, morte súbita) ou infecciosa (por exemplo, pneumonia). Estudos observacionais sugerem que, assim como os antipsicóticos atípicos, o tratamento com antipsicóticos convencionais pode aumentar a mortalidade nessa população. A extensão em que os achados de aumento da mortalidade em estudos observacionais podem ser atribuídos ao medicamento antipsicótico em oposição a algumas características dos pacientes não é clara. CLOZARIL não é aprovado para o tratamento de pacientes com psicose relacionada à demência [ver AVISO EM CAIXA ].

Hipomotilidade Gastrointestinal Com Complicações Graves

Reações adversas gastrointestinais graves ocorreram com o uso de CLOZARIL, principalmente devido aos seus potentes efeitos anticolinérgicos e hipomotilidade gastrointestinal resultante. Na experiência pós-comercialização, os efeitos relatados variam de constipação a íleo paralítico. O aumento da frequência de constipação e o atraso no diagnóstico e tratamento aumentaram o risco de complicações graves da hipomotilidade gastrointestinal, resultando em obstrução intestinal, impactação fecal, megacólon e isquemia ou infarto intestinal [ver REAÇÃO ADVERSA ]. Essas reações resultaram em hospitalização, cirurgia e morte. O risco de reações adversas graves aumenta ainda mais com medicamentos anticolinérgicos (e outros medicamentos que diminuem o peristaltismo gastrointestinal); portanto, o uso concomitante deve ser evitado sempre que possível [ver AVISOS E PRECAUÇÕES , INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS ].

Antes de iniciar CLOZARIL 50mg, rastreie a constipação e trate conforme necessário. Os sintomas subjetivos de constipação podem não refletir com precisão o grau de hipomotilidade gastrointestinal em pacientes tratados com CLOZARIL. Portanto, reavalie a função intestinal frequentemente com atenção cuidadosa a quaisquer alterações na frequência ou caráter dos movimentos intestinais, bem como sinais e sintomas de complicações da hipomotilidade (por exemplo, náuseas, vômitos, distensão abdominal, dor abdominal). Se constipação ou hipomotilidade gastrointestinal forem identificadas, monitore atentamente e trate imediatamente com laxantes apropriados, conforme necessário, para evitar complicações graves. Considere laxantes profiláticos em pacientes de alto risco.

Eosinofilia

eosinofilia, definida como uma contagem de eosinófilos no sangue superior a 700/μL, ocorreu com o tratamento com CLOZARIL 100mg. Em ensaios clínicos, aproximadamente 1% dos pacientes desenvolveu eosinofilia. A eosinofilia relacionada à clozapina geralmente ocorre durante o primeiro mês de tratamento. Em alguns pacientes, tem sido associada a miocardite, pancreatite, hepatite, colite e nefrite. Tal envolvimento de órgãos pode ser consistente com uma reação medicamentosa com eosinofilia e síndrome de sintomas sistêmicos (DRESS), também conhecida como síndrome de hipersensibilidade induzida por drogas (DIHS). Se a eosinofilia se desenvolver durante o tratamento com CLOZARIL, avalie imediatamente quanto a sinais e sintomas de reações sistêmicas, como erupção cutânea ou outros sintomas alérgicos, miocardite ou outra doença órgão-específica associada à eosinofilia. Se houver suspeita de doença sistêmica relacionada ao CLOZARIL, descontinue CLOZARIL 50mg imediatamente.

Se uma causa de eosinofilia não relacionada a CLOZARIL 50mg for identificada (por exemplo, asma, alergias, doença vascular do colágeno, infecções parasitárias e neoplasias específicas), trate a causa subjacente e continue com CLOZARIL.

A eosinofilia relacionada à clozapina também ocorreu na ausência de envolvimento de órgãos e pode se resolver sem intervenção. Há relatos de reintrodução bem-sucedida após a descontinuação da clozapina, sem recorrência de eosinofilia. Na ausência de envolvimento de órgãos, continue com CLOZARIL sob monitoramento cuidadoso. Se a contagem total de eosinófilos continuar a aumentar por várias semanas na ausência de doença sistêmica, a decisão de interromper a terapia com CLOZARIL 25mg e reintroduzir após a diminuição da contagem de eosinófilos deve ser baseada na avaliação clínica geral, em consulta com um internista ou hematologista.

Prolongamento do intervalo QT

Prolongamento do intervalo QT, Torsade de Pointes e outras arritmias ventriculares com risco de vida, parada cardíaca e morte súbita ocorreram com o tratamento com CLOZARIL 100mg. Ao prescrever CLOZARIL, considere a presença de fatores de risco adicionais para prolongamento do intervalo QT e reações cardiovasculares graves. As condições que aumentam esses riscos incluem: história de prolongamento do intervalo QT, síndrome do QT longo, história familiar de síndrome do QT longo ou morte súbita cardíaca, arritmia cardíaca significativa, infarto do miocárdio recente, insuficiência cardíaca descompensada, tratamento com outros medicamentos que causam prolongamento do intervalo QT, tratamento com medicamentos que inibem o metabolismo da clozapina e anormalidades eletrolíticas.

Antes de iniciar o tratamento com CLOZARIL 25mg, realize um exame físico cuidadoso, histórico médico e histórico de medicação concomitante. Considere obter um ECG de linha de base e um painel de química sérica. Corrigir anormalidades eletrolíticas. Descontinuar CLOZARIL 25mg se o intervalo QTc exceder 500 mseg. Se os pacientes apresentarem sintomas consistentes com Torsades de Pointes ou outras arritmias (por exemplo, síncope, pré-síncope, tontura ou palpitações), faça uma avaliação cardíaca e interrompa CLOZARIL

Tenha cuidado ao administrar medicamentos concomitantes que prolongam o intervalo QT ou inibem o metabolismo de CLOZARIL. Os medicamentos que causam prolongamento do intervalo QT incluem: antipsicóticos específicos (por exemplo, ziprasidona, iloperidona, clorpromazina, tioridazina, mesoridazina, droperidol, pimozida), antibióticos específicos (por exemplo, eritromicina, gatifloxacina, moxifloxacina, esparfloxacina), medicamentos antiarrítmicos de classe 1A (por exemplo, quinidina, procainamida) ou antiarrítmicos de classe III (por exemplo, amiodarona, sotalol) e outros (por exemplo, pentamidina, acetato de levometadil, metadona, halofantrina, mefloquina, mesilato de dolasetron, probucol ou tacrolimus). A clozapina é metabolizada principalmente pelas isoenzimas CYP 1A2, 2D6 e 3A4. O tratamento concomitante com inibidores dessas enzimas pode aumentar a concentração de CLOZARIL [ver INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS e FARMACOLOGIA CLÍNICA ].

hipocalemia e a hipomagnesemia aumentam o risco de prolongamento do intervalo QT. A hipocalemia pode resultar de terapia diurética, diarreia e outras causas. Tenha cuidado ao tratar pacientes em risco de distúrbio eletrolítico significativo, particularmente hipocalemia. Obtenha medições basais dos níveis séricos de potássio e magnésio e monitore periodicamente os eletrólitos. Corrija as anormalidades eletrolíticas antes de iniciar o tratamento com CLOZARIL.

Alterações metabólicas

Antipsicóticos atípicos, incluindo CLOZARIL 50mg, têm sido associados a alterações metabólicas que podem aumentar o risco cardiovascular e cerebrovascular. Essas alterações metabólicas incluem hiperglicemia, dislipidemia e ganho de peso corporal. Embora os antipsicóticos atípicos possam produzir algumas alterações metabólicas, cada medicamento da classe tem seu próprio perfil de risco específico.

Hiperglicemia e Diabetes Mellitus

Hiperglicemia, em alguns casos extrema e associada a cetoacidose ou coma hiperosmolar ou morte, foi relatada em pacientes tratados com antipsicóticos atípicos, incluindo CLOZARIL. A avaliação da relação entre o uso de antipsicóticos atípicos e anormalidades da glicose é complicada pela possibilidade de um risco aumentado de diabetes mellitus em pacientes com esquizofrenia e o aumento da incidência de diabetes mellitus na população em geral. Diante desses fatores de confusão, a relação entre o uso de antipsicóticos atípicos e as reações adversas relacionadas à hiperglicemia não é completamente compreendida. No entanto, estudos epidemiológicos sugerem um risco aumentado de reações adversas relacionadas à hiperglicemia emergentes do tratamento em pacientes tratados com antipsicóticos atípicos. Não estão disponíveis estimativas de risco precisas para reações adversas relacionadas à hiperglicemia em pacientes tratados com antipsicóticos atípicos.

Pacientes com diagnóstico estabelecido de diabetes mellitus que iniciaram CLOZARIL 100mg devem ser monitorados regularmente quanto à piora do controle glicêmico. Pacientes com fatores de risco para diabetes mellitus (p. Qualquer paciente tratado com antipsicóticos atípicos deve ser monitorado quanto a sintomas de hiperglicemia, incluindo polidipsia, poliúria, polifagia e fraqueza. Os pacientes que desenvolvem sintomas de hiperglicemia durante o tratamento com antipsicóticos atípicos devem ser submetidos ao teste de glicemia em jejum. Em alguns casos, a hiperglicemia foi resolvida quando o antipsicótico atípico foi descontinuado; no entanto, alguns pacientes necessitaram de continuação do tratamento antidiabético apesar da descontinuação do medicamento suspeito.

Em uma análise de dados agrupados de 8 estudos em indivíduos adultos com esquizofrenia, as alterações médias na concentração de glicose em jejum nos grupos CLOZARIL 50mg e clorpromazina foram de +11 mg/dL e +4 mg/dL, respectivamente. Uma proporção maior do grupo CLOZARIL demonstrou aumentos categóricos da linha de base nas concentrações de glicose em jejum, em comparação com o grupo clorpromazina (Tabela 4). As doses de CLOZARIL 25mg foram de 100-900 mg por dia (dose modal média: 512 mg por dia). A dose máxima de clorpromazina foi de 1.800 mg por dia (dose modal média: 1.029 mg por dia). A duração mediana da exposição foi de 42 dias para CLOZARIL e clorpromazina.

Dislipidemia

Alterações indesejáveis nos lipídios ocorreram em pacientes tratados com antipsicóticos atípicos, incluindo CLOZARIL. Recomenda-se o monitoramento clínico, incluindo avaliações lipídicas iniciais e periódicas de acompanhamento em pacientes em uso de CLOZARIL.

Em uma análise de dados agrupados de 10 estudos em indivíduos adultos com esquizofrenia, o tratamento com CLOZARIL foi associado a aumentos no colesterol total sérico. Não foram coletados dados sobre colesterol LDL e HDL. O aumento médio do colesterol total foi de 13 mg/dL no grupo CLOZARIL 25mg e 15 mg/dL no grupo clorpromazina. Em uma análise de dados agrupados de 2 estudos em indivíduos adultos com esquizofrenia, o tratamento com CLOZARIL 50mg foi associado a aumentos nos triglicerídeos séricos em jejum. O aumento médio do triglicerídeo em jejum foi de 71 mg/dL (54%) no grupo CLOZARIL 100mg e 39 mg/dL (35%) no grupo clorpromazina (Tabela 5). Além disso, o tratamento com CLOZARIL foi associado a aumentos categóricos no colesterol total e triglicérides séricos, conforme ilustrado na Tabela 6. A proporção de pacientes com aumentos categóricos no colesterol total ou triglicérides em jejum aumentou com a duração da exposição. A duração mediana da exposição ao CLOZARIL 50mg e à clorpromazina foi de 45 dias e 38 dias, respectivamente. A faixa de dose de CLOZARIL foi de 100 mg a 900 mg por dia; a dose máxima de clorpromazina foi de 1800 mg por dia.

Ganho de peso

ganho de peso ocorreu com o uso de antipsicóticos, incluindo CLOZARIL. Monitore o peso durante o tratamento com CLOZARIL. A Tabela 7 resume os dados sobre ganho de peso pela duração da exposição agrupados de 11 estudos com CLOZARIL e comparadores ativos. A duração mediana da exposição foi de 609, 728 e 42 dias, no grupo CLOZARIL 25mg, olanzapina e clorpromazina, respectivamente.

A Tabela 8 resume os dados agrupados de 11 estudos em indivíduos adultos com esquizofrenia demonstrando ganho de peso ≥7% do peso corporal em relação à linha de base. A duração mediana da exposição foi de 609, 728 e 42 dias, no grupo CLOZARIL, olanzapina e clorpromazina, respectivamente.

Síndrome maligna neuroléptica

Medicamentos antipsicóticos, incluindo CLOZARIL 50mg, podem causar um complexo de sintomas potencialmente fatal conhecido como Síndrome Neuroléptica Maligna (SNM). As manifestações clínicas da SNM incluem hiperpirexia, rigidez muscular, estado mental alterado e instabilidade autonômica (pulso ou pressão arterial irregulares, taquicardia, sudorese e arritmias cardíacas). Achados associados podem incluir creatina fosfoquinase elevada (CPK), mioglobinúria, rabdomiólise e insuficiência renal aguda.

A avaliação diagnóstica de pacientes com esta síndrome é complicada. É importante considerar a presença de outras condições médicas graves (por exemplo, neutropenia grave, infecção, insolação, patologia primária do SNC, toxicidade anticolinérgica central, sintomas extrapiramidais e febre medicamentosa).

manejo da SNM deve incluir (1) descontinuação imediata de drogas antipsicóticas e outras drogas não essenciais à terapia concomitante, (2) tratamento sintomático intensivo e monitoramento médico e (3) tratamento de condições médicas comórbidas. Não há consenso geral sobre tratamentos farmacológicos específicos para SNM.

Se um paciente necessitar de tratamento medicamentoso antipsicótico após a recuperação da SNM, a potencial reintrodução da terapia medicamentosa deve ser cuidadosamente considerada. NMS pode ocorrer novamente. Monitorar de perto se reiniciar o tratamento com antipsicóticos.

Ocorreu SNM com monoterapia com CLOZARIL e com medicamentos concomitantes ativos no SNC, incluindo lítio.

Hepatotoxicidade

Hepatotoxicidade grave, com risco de vida e, em alguns casos, fatal, incluindo insuficiência hepática, necrose hepática e hepatite foram relatadas em estudos pós-comercialização em pacientes tratados com clozapina. REAÇÕES ADVERSAS ]. Monitorar o aparecimento de sinais e sintomas de hepatotoxicidade, como fadiga, mal-estar, anorexia, náusea, icterícia, bilirrubinemia, coagulopatia e encefalopatia hepática. Realizar testes séricos para lesão hepática e considerar a descontinuação permanente do tratamento se a hepatite ou elevações das transaminases combinadas com outros sintomas sistêmicos forem devidas à clozapina.

Febre

Durante a terapia com clozapina, os pacientes apresentaram febre transitória relacionada à clozapina. O pico de incidência é nas primeiras 3 semanas de tratamento. Embora essa febre seja geralmente benigna e autolimitada, pode exigir a interrupção do tratamento. A febre pode estar associada a um aumento ou diminuição na contagem de leucócitos. Avalie cuidadosamente os pacientes com febre para descartar neutropenia ou infecção grave. Considere a possibilidade de NMS [ver AVISOS E PRECAUÇÕES ].

Embolia pulmonar

Embolia pulmonar e trombose venosa profunda ocorreram em pacientes tratados com CLOZARIL. Considerar a possibilidade de embolia pulmonar em pacientes que apresentam trombose venosa profunda, dispneia aguda, dor torácica ou outros sinais e sintomas respiratórios. Não está claro se a embolia pulmonar e a trombose venosa profunda podem ser atribuídas à clozapina ou a algumas características dos pacientes.

Toxicidade Anticolinérgica

CLOZARIL 50mg tem potentes efeitos anticolinérgicos. O tratamento com CLOZARIL pode resultar em toxicidade anticolinérgica periférica e do SNC, especialmente em dosagens mais altas, ou em situações de superdosagem. SUPERDOSAGEM ]. Usar com cautela em pacientes com diagnóstico atual ou história prévia de constipação, retenção urinária, hipertrofia prostática clinicamente significativa ou outras condições nas quais os efeitos anticolinérgicos podem levar a reações adversas significativas. Quando possível, evite o uso concomitante com outros medicamentos anticolinérgicos porque o risco de toxicidade anticolinérgica ou reações adversas gastrointestinais graves é aumentado [ver AVISOS E PRECAUÇÕES , INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS ].

Interferência com o desempenho cognitivo e motor

CLOZARIL pode causar sedação e comprometimento do desempenho cognitivo e motor. Alerte os pacientes sobre a operação de máquinas perigosas, incluindo automóveis, até que estejam razoavelmente certos de que CLOZARIL não os afeta adversamente. Estas reações podem estar relacionadas com a dose. Considere reduzir a dose se ocorrerem.

Discinesia tardia

discinesia tardia (DT) ocorreu em pacientes tratados com drogas antipsicóticas, incluindo CLOZARIL. A síndrome consiste em movimentos discinéticos potencialmente irreversíveis, involuntários. Acredita-se que o risco de TD e a probabilidade de que se torne irreversível aumente com maiores durações de tratamento e doses totais cumulativas mais altas. No entanto, a síndrome pode se desenvolver após períodos de tratamento relativamente breves em doses baixas. Prescreva CLOZARIL da maneira mais provável de minimizar o risco de desenvolver DT. Use a menor dose eficaz e a menor duração necessária para controlar os sintomas. Avalie periodicamente a necessidade de continuação do tratamento. Considere descontinuar o tratamento se ocorrer TD. No entanto, alguns pacientes podem necessitar de tratamento com CLOZARIL 100mg apesar da presença da síndrome.

Não há tratamento conhecido para TD. No entanto, a síndrome pode regredir parcial ou completamente se o tratamento for descontinuado. O tratamento antipsicótico, por si só, pode suprimir (ou suprimir parcialmente) os sinais e sintomas e tem o potencial de mascarar o processo subjacente. O efeito da supressão dos sintomas no curso a longo prazo da DT é desconhecido.

Reações Adversas Cerebrovasculares

Em estudos controlados, pacientes idosos com psicose relacionada à demência tratados com alguns antipsicóticos atípicos tiveram um risco aumentado (comparado ao placebo) de reações adversas cerebrovasculares (por exemplo, acidente vascular cerebral, ataque isquêmico transitório), incluindo fatalidades. O mecanismo para este risco aumentado não é conhecido. Um risco aumentado não pode ser excluído para CLOZARIL ou outros antipsicóticos ou outras populações de pacientes. CLOZARIL 50mg deve ser usado com cautela em pacientes com fatores de risco para reações adversas cerebrovasculares.

Recorrência de psicose e rebote colinérgico após interrupção abrupta de CLOZARIL

Se for necessária a descontinuação abrupta de CLOZARIL (por causa de neutropenia grave ou outra condição médica, por exemplo) [ver DOSAGEM E ADMINISTRAÇÃO , AVISOS E PRECAUÇÕES ], monitore cuidadosamente a recorrência de sintomas psicóticos e reações adversas relacionadas ao rebote colinérgico, como sudorese profusa, dor de cabeça, náusea, vômito e diarreia.

Toxicologia não clínica

Carcinogênese, Mutagênese, Prejuízo da Fertilidade

Carcinogênese

Nenhum potencial carcinogênico foi demonstrado em estudos de longo prazo em camundongos e ratos em doses de até 0,3 vezes e 0,4 vezes, respectivamente, a dose humana máxima recomendada (MRHD) de 900 mg/dia com base em mg/m² de área de superfície corporal.

Mutagênese

A clozapina não foi genotóxica quando testada nos seguintes testes de mutação genética e aberrações cromossômicas: o teste de Ames bacteriano, o V79 de mamífero in vitro em células de hamster chinês, a síntese de DNA não programada in vitro em hepatócitos de rato ou o ensaio de micronúcleo in vivo em camundongos.

Prejuízo da Fertilidade

clozapina não teve efeito sobre quaisquer parâmetros de fertilidade, gravidez, peso fetal ou desenvolvimento pós-natal quando administrada oralmente a ratos machos 70 dias antes do acasalamento e a ratos fêmeas por 14 dias antes do acasalamento em doses até 0,4 vezes a MRHD de 900 mg/dia em uma base de área de superfície corporal em mg/m².

Uso em populações específicas

Gravidez

Gravidez Categoria B

Resumo do risco

Não existem estudos adequados ou bem controlados de clozapina em mulheres grávidas.

Estudos de reprodução foram realizados em ratos e coelhos com doses de até 0,4 e 0,9 vezes, respectivamente, a dose humana máxima recomendada (MRHD) de 900 mg/dia com base em mg/m² de área de superfície corporal. Os estudos não revelaram evidências de diminuição da fertilidade ou danos ao feto devido à clozapina. Como os estudos de reprodução em animais nem sempre são preditivos da resposta humana, CLOZARIL deve ser usado durante a gravidez somente se claramente necessário.

Considerações Clínicas

Considere o risco de exacerbação da psicose ao interromper ou alterar o tratamento com medicamentos antipsicóticos durante a gravidez e pós-parto. Considerar triagem precoce para diabetes gestacional para pacientes tratadas com medicamentos antipsicóticos [ver AVISOS E PRECAUÇÕES ]. Recém-nascidos expostos a drogas antipsicóticas durante o terceiro trimestre de gravidez estão em risco de sintomas extrapiramidais e/ou de abstinência após o parto. Monitorar os neonatos quanto a sintomas de agitação, hipertonia, hipotonia, tremor, sonolência, desconforto respiratório e dificuldades de alimentação. A gravidade das complicações pode variar desde sintomas autolimitados até alguns neonatos que necessitam de suporte de unidade de terapia intensiva e hospitalização prolongada.

Dados de animais

Em estudos de desenvolvimento embriofetal, a clozapina não teve efeitos nos parâmetros maternos, tamanhos de ninhadas ou parâmetros fetais quando administrada oralmente a ratas e coelhas grávidas durante o período de organogênese em doses de até 0,4 e 0,9 vezes, respectivamente, a MRHD de 900 mg/dia com base em mg/m² de área de superfície corporal.

Em estudos de desenvolvimento peri/pós-natal, ratas grávidas receberam clozapina durante o último terço da gravidez e até o dia 21 pós-parto. As observações foram feitas em fetos ao nascimento e durante o período pós-natal; os descendentes foram autorizados a atingir a maturidade sexual e acasalaram. A clozapina causou uma diminuição no peso corporal materno, mas não teve efeitos no tamanho da ninhada ou no peso corporal das gerações F1 ou F2 em doses de até 0,4 vezes a MRHD de 900 mg/dia com base em mg/m² de área de superfície corporal.

Mães que amamentam

CLOZARIL 50mg está presente no leite humano. Devido ao potencial de reações adversas graves em lactentes de CLOZARIL, deve-se decidir entre descontinuar a amamentação ou descontinuar o medicamento, levando em consideração a importância do medicamento para a mãe.

Uso Pediátrico

A segurança e eficácia em pacientes pediátricos não foram estabelecidas.

Uso Geriátrico

Não houve um número suficiente de pacientes geriátricos em estudos clínicos utilizando CLOZARIL 50mg para determinar se aqueles com mais de 65 anos de idade diferem de indivíduos mais jovens em sua resposta a CLOZARIL.

Hipotensão ortostática e taquicardia podem ocorrer com o tratamento com CLOZARIL 50mg [ver AVISO EM CAIXA e AVISOS E PRECAUÇÕES ]. Pacientes idosos, particularmente aqueles com função cardiovascular comprometida, podem ser mais suscetíveis a esses efeitos.

Pacientes idosos podem ser particularmente suscetíveis aos efeitos anticolinérgicos de CLOZARIL, como retenção urinária e constipação. AVISOS E PRECAUÇÕES ].

Selecione cuidadosamente as doses de CLOZARIL 50mg em pacientes idosos, levando em consideração sua maior frequência de diminuição da função hepática, renal ou cardíaca, bem como outras doenças concomitantes e outras terapias medicamentosas. A experiência clínica sugere que a prevalência de discinesia tardia parece ser maior entre os idosos; especialmente mulheres idosas [ver AVISOS E PRECAUÇÕES ].

Pacientes com insuficiência renal ou hepática

A redução da dose pode ser necessária em pacientes com insuficiência significativa da função renal ou hepática. As concentrações de clozapina podem estar aumentadas nesses pacientes, porque a clozapina é quase completamente metabolizada e então excretada [ver DOSAGEM E ADMINISTRAÇÃO , FARMACOLOGIA CLÍNICA ].

Metabolizadores fracos de CYP2D6

A redução da dose pode ser necessária em pacientes que são metabolizadores fracos de CYP2D6. As concentrações de clozapina podem estar aumentadas nesses pacientes, porque a clozapina é quase completamente metabolizada e então excretada [ver DOSAGEM E ADMINISTRAÇÃO , FARMACOLOGIA CLÍNICA ].

Pacientes de cuidados paliativos

Para pacientes de cuidados paliativos (ou seja, pacientes terminais com expectativa de vida estimada de seis meses ou menos), o prescritor pode reduzir a frequência de monitoramento de ANC para uma vez a cada 6 meses, após discussão com o paciente e seu cuidador. As decisões individuais de tratamento devem ponderar a importância de monitorar o CPN no contexto da necessidade de controlar os sintomas psiquiátricos e a doença terminal do paciente.

SOBREDOSAGEM

Experiência de superdosagem

Os sinais e sintomas mais comumente relatados associados à superdosagem de clozapina são: sedação, delírio, coma, taquicardia, hipotensão, depressão ou insuficiência respiratória; e hipersalivação. Há relatos de pneumonia aspirativa, arritmias cardíacas e convulsão. Superdosagens fatais foram relatadas com clozapina, geralmente em doses acima de 2.500 mg. Também houve relatos de pacientes se recuperando de overdoses bem superiores a 4 g.

Gerenciamento de superdosagem

Não há antídoto específico disponível para superdosagem de CLOZARIL. Estabelecer e manter uma via aérea; assegurar oxigenação e ventilação adequadas. Monitorar o estado cardíaco e os sinais vitais. Use medidas gerais sintomáticas e de suporte. Considere a possibilidade de envolvimento com múltiplas drogas.

Entre em contato com um Centro de Controle de Intoxicações Certificado para obter as informações mais atualizadas sobre o gerenciamento de superdosagem (1-800Â222-1222).

CONTRA-INDICAÇÕES

CLOZARIL é contraindicado em pacientes com história de hipersensibilidade grave à clozapina (por exemplo, fotossensibilidade, vasculite, eritema multiforme ou síndrome de Stevens-Johnson) ou a qualquer outro componente de CLOZARIL [ver REAÇÕES ADVERSAS ].

FARMACOLOGIA CLÍNICA

Mecanismo de ação

mecanismo de ação da clozapina é desconhecido. No entanto, foi proposto que a eficácia terapêutica da clozapina na esquizofrenia é mediada pelo antagonismo dos receptores da dopamina tipo 2 (D2) e da serotonina tipo 2A (5ÂHT2A). CLOZARIL também atua como antagonista em receptores adrenérgicos, colinérgicos, histaminérgicos e outros receptores dopaminérgicos e serotoninérgicos.

Farmacodinâmica

A clozapina demonstrou afinidade de ligação aos seguintes receptores: histamina H1 (Ki 1,1 nM), α1A adrenérgico (Ki 1,6 nM), serotonina 5-HT6 (Ki 4 nM), serotonina 5-HT2A (Ki 5,4 nM), muscarínico M1 (Ki 6,2 nM), serotonina 5-HT7 (Ki 6,3 nM), serotonina 5-HT2C (Ki 9,4 nM), dopamina D4 (Ki 24 nM), α2A adrenérgico (Ki 90 nM), serotonina 5-HT3 (Ki 95 nM), serotonina 5-HT1A (Ki 120 nM), dopamina D2 (Ki 160 nM), dopamina D1 (Ki 270 nM), dopamina D5 (Ki 454 nM) e dopamina D3 (Ki 555 nM).

A clozapina causa pouca ou nenhuma elevação da prolactina.

Estudos clínicos de eletroencefalograma (EEG) demonstraram que a clozapina aumenta a atividade delta e teta e diminui as frequências alfa dominantes. Ocorre sincronização aprimorada. Atividade de ondas agudas e complexos de pico e onda também podem se desenvolver. Os pacientes relataram uma intensificação da atividade do sonho durante a terapia com clozapina. O sono REM foi aumentado para 85% do tempo total de sono. Nesses pacientes, o início do sono REM ocorreu quase imediatamente após adormecer.

Farmacocinética

Absorção

Em humanos, os comprimidos de CLOZARIL (25 mg e 100 mg) são igualmente biodisponíveis em relação a uma solução de CLOZARIL. Após a administração oral de CLOZARIL 100 mg duas vezes ao dia, o pico médio da concentração plasmática no estado de equilíbrio foi de 319 ng/mL (intervalo: 102 a 771 ng/mL), ocorrendo em média de 2,5 horas (intervalo: 1 a 6 horas) após dosagem. A concentração mínima média no estado de equilíbrio foi de 122 ng/mL (intervalo: 41 a 343 ng/mL), após administração de 100 mg duas vezes ao dia. Os alimentos não parecem afetar a biodisponibilidade sistêmica de CLOZARIL. Assim, CLOZARIL 50mg pode ser administrado com ou sem alimentos.

Distribuição

A clozapina está aproximadamente 97% ligada às proteínas séricas. A interação entre a clozapina e outros medicamentos altamente ligados a proteínas não foi totalmente avaliada, mas pode ser importante [ver INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS ].

Metabolismo e Excreção

clozapina é quase completamente metabolizada antes da excreção, e apenas vestígios do fármaco inalterado são detectados na urina e nas fezes. A clozapina é um substrato para muitas isoenzimas do citocromo P450, em particular CYP1A2, CYP2D6 e CYP3A4. Aproximadamente 50% da dose administrada é excretada na urina e 30% nas fezes. Os derivados desmetilados, hidroxilados e N-óxido são componentes tanto na urina quanto nas fezes. Testes farmacológicos mostraram que o metabólito desmetil (norclozapina) tem atividade apenas limitada, enquanto os derivados hidroxilados e N-óxidos eram inativos. A meia-vida média de eliminação da clozapina após uma dose única de 75 mg foi de 8 horas (intervalo: 4 a 12 horas), em comparação com uma meia-vida média de eliminação de 12 horas (intervalo: 4 a 66 horas), após atingir o estado de equilíbrio com dose de 100 mg duas vezes ao dia.

Uma comparação da administração de dose única e de dose múltipla de clozapina demonstrou que a meia-vida de eliminação aumentou significativamente após a administração de doses múltiplas em relação à administração de dose única, sugerindo a possibilidade de farmacocinética dependente da concentração. No entanto, no estado de equilíbrio, foram observadas alterações aproximadamente proporcionais à dose em relação à AUC (área sob a curva), pico e concentrações plasmáticas mínimas de clozapina após a administração de 37,5, 75 e 150 mg duas vezes ao dia.

Estudos de interação medicamentosa

Fluvoxamina

Um estudo farmacocinético foi realizado em 16 pacientes esquizofrênicos que receberam clozapina em condições de estado de equilíbrio. Após a coadministração de fluvoxamina por 14 dias, as concentrações médias de vale de clozapina e seus metabólitos, N-desmetilclozapina e N-óxido de clozapina, aumentaram cerca de três vezes em comparação com as concentrações basais no estado de equilíbrio.

Paroxetina, Fluoxetina e Sertralina

Em um estudo com pacientes esquizofrênicos (n=14) que receberam clozapina em condições de estado de equilíbrio, a coadministração de paroxetina produziu apenas pequenas alterações nos níveis de clozapina e seus metabólitos. No entanto, outros relatórios publicados descrevem elevações modestas (menos de duas vezes) das concentrações de clozapina e metabólitos quando a clozapina foi tomada com paroxetina, fluoxetina e sertralina.

Estudos Populacionais Específicos

Insuficiência renal ou hepática

Não foram realizados estudos farmacocinéticos específicos para investigar os efeitos da insuficiência renal ou hepática na farmacocinética da clozapina. Concentrações plasmáticas mais altas de clozapina são prováveis em pacientes com insuficiência renal ou hepática significativa quando administradas as doses usuais.

Metabolizadores fracos de CYP2D6

Um subconjunto (3%-10%) da população tem atividade reduzida de CYP2D6 (metabolizadores fracos de CYP2D6). Esses indivíduos podem desenvolver concentrações plasmáticas de clozapina mais altas do que o esperado quando recebem doses usuais.

Estudos clínicos

Esquizofrenia resistente ao tratamento

eficácia de CLOZARIL 100mg na esquizofrenia resistente ao tratamento foi estabelecida em um estudo multicêntrico, randomizado, duplo-cego, controlado por ativos (clorpromazina) em pacientes com diagnóstico DSM-III de esquizofrenia que tiveram respostas inadequadas a pelo menos 3 antipsicóticos diferentes. de pelo menos 2 classes químicas diferentes) durante os 5 anos anteriores. Os ensaios antipsicóticos devem ter sido julgados adequados; as dosagens de antipsicóticos devem ter sido equivalentes ou superiores a 1000 mg por dia de clorpromazina por um período de pelo menos 6 semanas, cada uma sem redução significativa dos sintomas. Não deve ter havido nenhum período de bom funcionamento nos 5 anos anteriores. Os pacientes devem ter uma pontuação inicial de pelo menos 45 na Escala de Avaliação Psiquiátrica Breve (BPRS) avaliada pelo investigador. Na BPRS de 18 itens, 1 indica ausência de sintomas e 7 indica sintomas graves; a pontuação máxima potencial total de BPRS é de 126. No início do estudo, a pontuação média de BPRS foi de 61. Além disso, os pacientes devem ter uma pontuação de pelo menos 4 em pelo menos dois dos seguintes quatro itens individuais de BPRS: desorganização conceitual, suspeita, alucinação comportamento e conteúdo de pensamento incomum. Os pacientes devem ter uma pontuação na Clinical Global Impressions-Severity Scale de pelo menos 4 (doença moderada).

Na fase prospectiva do estudo, todos os pacientes (N = 305) receberam inicialmente tratamento simples-cego com haloperidol (a dose média foi de 61 mg por dia) por 6 semanas. Mais de 80% dos pacientes completaram o teste de 6 semanas. Pacientes com resposta inadequada ao haloperidol (n=268) foram randomizados para tratamento duplo-cego com CLOZARIL (N=126) ou clorpromazina (N=142). A dose máxima diária de CLOZARIL foi de 900 mg; a dose diária média foi >600 mg. A dose máxima diária de clorpromazina foi de 1.800 mg; a dose diária média foi >1200 mg.

desfecho primário foi a resposta ao tratamento, predefinida como uma diminuição na pontuação BPRS de pelo menos 20% e (1) uma pontuação CGI-S

Comportamento suicida recorrente na esquizofrenia ou transtorno esquizoafetivo

A eficácia de CLOZARIL na redução do risco de comportamento suicida recorrente foi avaliada no International Suicide Prevention Trial (InterSePT™, uma marca registrada da Novartis Pharmaceuticals Corporation). Esta foi uma comparação prospectiva, randomizada, aberta, controlada por ativos, multicêntrica, internacional, de grupos paralelos de CLOZARIL versus olanzapina (*Zyprexa®, uma marca registrada da Eli Lilly and Company) em 956 pacientes com esquizofrenia ou transtorno esquizoafetivo ( DSM-IV) que foram considerados em risco de comportamento suicida recorrente. Apenas cerca de um quarto desses pacientes (27%) foram considerados resistentes ao tratamento antipsicótico padrão. Para entrar no estudo, os pacientes devem ter atendido a 1 dos seguintes critérios:

• Eles tentaram suicídio nos três anos anteriores à avaliação inicial.
• Eles foram hospitalizados para evitar uma tentativa de suicídio nos três anos anteriores à avaliação inicial.
• Eles demonstraram ideação suicida moderada a grave com um componente depressivo dentro de uma semana antes de sua avaliação inicial.
• Eles demonstraram ideação suicida moderada a grave acompanhada de alucinações de comando para se automutilar dentro de uma semana antes da avaliação inicial.

Os regimes de dosagem para cada grupo de tratamento foram determinados por investigadores individuais e foram individualizados por paciente. A dosagem era flexível, com faixa de dose de 200-900 mg/dia para CLOZARIL e 5-20 mg/dia para olanzapina. Para os 956 pacientes que receberam CLOZARIL ou olanzapina neste estudo, houve uso extensivo de psicotrópicos concomitantes: 84% com antipsicóticos, 65% com ansiolíticos, 53% com antidepressivos e 28% com estabilizadores de humor. Houve uso significativamente maior de medicamentos psicotrópicos concomitantes entre os pacientes do grupo olanzapina.

medida primária de eficácia foi o tempo para (1) uma tentativa de suicídio significativa, incluindo um suicídio consumado; (2) hospitalização por risco iminente de suicídio, incluindo aumento do nível de vigilância para suicídio para pacientes já hospitalizados; ou (3) agravamento da gravidade do suicídio, conforme demonstrado por “muito piora” ou “muito piora” desde a linha de base na Impressão Clínica Global da Gravidade da Suicidalidade, avaliada pela escala Blinded Psychiatrist  (CGI-SS-BP). A determinação se um evento relatado atendeu ou não aos critérios 1 ou 2 acima foi feita pelo Suicide Monitoring Board (SMB), um grupo de especialistas cegos aos dados do paciente.

Um total de 980 pacientes foram randomizados para o estudo e 956 receberam a medicação do estudo. Sessenta e dois por cento dos pacientes foram diagnosticados com esquizofrenia, e o restante (38%) foi diagnosticado com transtorno esquizoafetivo. Apenas cerca de um quarto da população total de pacientes (27%) foi identificada como “resistente ao tratamento” no início do estudo. Havia mais homens do que mulheres no estudo (61% de todos os pacientes eram homens). A idade média dos pacientes que entraram no estudo foi de 37 anos (variação de 18 a 69). A maioria dos pacientes era branca (71%), 15% eram negros, 1% eram asiáticos e 13% foram classificados como sendo de “outras” raças.

Os pacientes tratados com CLOZARIL 100mg tiveram um atraso estatisticamente significativo maior no tempo para comportamento suicida recorrente em comparação com olanzapina. Este resultado deve ser interpretado apenas como evidência da eficácia de CLOZARIL em retardar o comportamento suicida recorrente e não uma demonstração da eficácia superior de CLOZARIL 50mg em relação à olanzapina.

probabilidade de experimentar (1) uma tentativa de suicídio significativa, incluindo um suicídio consumado, ou (2) hospitalização por risco iminente de suicídio, incluindo aumento do nível de vigilância para suicídio para pacientes já hospitalizados, foi menor para pacientes com CLOZARIL do que para pacientes com olanzapina em Semana 104: CLOZARIL 24% versus olanzapina 32%; IC 95% da diferença: 2%, 14% (Figura 1).

Figura 1: Probabilidade Cumulativa de Tentativa Significativa de Suicídio ou Hospitalização para Prevenir o Suicídio em Pacientes com Esquizofrenia ou Transtorno Esquizoafetivo com Alto Risco de Suicídio

INFORMAÇÃO DO PACIENTE

Discuta as seguintes questões com os pacientes e cuidadores:

• Neutropenia Grave:
  • Instruir os pacientes (e cuidadores) que iniciam o tratamento com CLOZARIL sobre o risco de desenvolver neutropenia grave e infecção.
  • Instruir os pacientes a relatar imediatamente ao seu médico qualquer sintoma ou sinal de infecção (por exemplo, doença semelhante à gripe; febre; letargia; fraqueza ou mal-estar geral; ulceração da membrana mucosa; infecção da pele, faringe, vaginal, urinária ou pulmonar; ou fraqueza extrema ou letargia) ocorrendo a qualquer momento durante a terapia com CLOZARIL 100mg, para auxiliar na avaliação da neutropenia e instituir o manejo imediato e apropriado. [Vejo AVISOS E PRECAUÇÕES ].
  • Informar os pacientes e cuidadores CLOZARIL 25mg está disponível apenas por meio de um programa restrito chamado Clozapine REMS Program, projetado para garantir o monitoramento sanguíneo necessário, a fim de reduzir o risco de desenvolver neutropenia grave. Aconselhe os pacientes e cuidadores sobre a importância de fazer exames de sangue da seguinte forma:
    • Exames de sangue semanais são necessários durante os primeiros 6 meses.
    • Um ANC é necessário a cada 2 semanas pelos próximos 6 meses se um ANC aceitável for mantido durante os primeiros 6 meses de terapia contínua,
    • Um CAN é necessário uma vez a cada 4 semanas a partir de então se um CAN aceitável for mantido durante os segundos 6 meses de terapia contínua.
  • CLOZARIL 50mg está disponível apenas em farmácias certificadas participantes do programa. Forneça aos pacientes (e cuidadores) informações do site e o número de telefone sobre como obter o produto (www.clozapinerems.com ou 1-844-267-8678) [consulte AVISOS E PRECAUÇÕES ].
• Hipotensão ortostática, bradicardia e síncope: Informe os pacientes e cuidadores sobre o risco de hipotensão ortostática e síncope, especialmente durante o período de titulação da dose inicial. Instrua-os a seguir estritamente as instruções do médico para dosagem e administração. Aconselhe os pacientes a consultar seu médico imediatamente se sentirem desmaios, perderem a consciência ou apresentarem sinais ou sintomas sugestivos de bradicardia ou arritmia [ver DOSAGEM E ADMINISTRAÇÃO , AVISOS E PRECAUÇÕES ].
• Convulsões: Informe os pacientes e cuidadores sobre o risco significativo de convulsões durante o tratamento com CLOZARIL 100mg. Avise-os sobre dirigir e qualquer outra atividade potencialmente perigosa enquanto estiver tomando CLOZARIL [ver AVISOS E PRECAUÇÕES ].
• Hipomotilidade gastrointestinal com complicações graves: educar os pacientes e cuidadores sobre os riscos, prevenção e tratamento da constipação induzida por clozapina, incluindo medicamentos a serem evitados quando possível (por exemplo, medicamentos com atividade anticolinérgica). Incentive hidratação adequada, atividade física e ingestão de fibras e enfatize que atenção e tratamento imediatos para o desenvolvimento de constipação ou outros sintomas gastrointestinais são críticos na prevenção de complicações graves. Aconselhe os pacientes e cuidadores a entrar em contato com seu médico se apresentarem sintomas de constipação (p. vômito) [ver AVISOS E PRECAUÇÕES , INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS ].
• Prolongamento do intervalo QT: Aconselhe os pacientes a consultar seu médico imediatamente se sentirem desmaios, perderem a consciência ou apresentarem sinais ou sintomas sugestivos de arritmia. Instruir os pacientes a não tomar CLOZARIL com outros medicamentos que causem prolongamento do intervalo QT. Instrua os pacientes a informar seus médicos que estão tomando CLOZARIL 25mg antes de qualquer novo medicamento [ver AVISOS E PRECAUÇÕES , INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS ].
• Alterações Metabólicas (hiperglicemia e diabetes mellitus, dislipidemia, ganho de peso): Orientar os pacientes e cuidadores sobre o risco de alterações metabólicas e a necessidade de acompanhamento específico. Os riscos incluem hiperglicemia e diabetes mellitus, dislipidemia, ganho de peso e reações cardiovasculares. Educar os pacientes e cuidadores sobre os sintomas de hiperglicemia (açúcar elevado no sangue) e diabetes mellitus (por exemplo, polidipsia, poliúria, polifagia e fraqueza). Monitore todos os pacientes quanto a esses sintomas. Pacientes diagnosticados com diabetes ou com fatores de risco para diabetes (obesidade, histórico familiar de diabetes) devem ter sua glicemia de jejum monitorada antes do início do tratamento e periodicamente durante o tratamento. Os pacientes que desenvolvem sintomas de hiperglicemia devem ter avaliações da glicemia de jejum. O monitoramento clínico do peso é recomendado [ver AVISOS E PRECAUÇÕES ].
• Interferência no desempenho cognitivo e motor: como CLOZARIL pode ter o potencial de prejudicar o julgamento, o pensamento ou as habilidades motoras, os pacientes devem ser alertados sobre a operação de máquinas perigosas, incluindo automóveis, até que tenham certeza razoável de que a terapia com CLOZARIL não os afeta adversamente [ver AVISOS E PRECAUÇÕES ].
• Doses Omitidas e Reinício do Tratamento: Informe os pacientes e cuidadores que, se o paciente deixar de tomar CLOZARIL 50mg por mais de 2 dias, ele não deve reiniciar a medicação na mesma dosagem, mas deve entrar em contato com seu médico para obter instruções de dosagem [ver DOSAGEM E ADMINISTRAÇÃO , AVISOS E PRECAUÇÕES ].
• Gravidez: Pacientes e cuidadores devem notificar o médico se a paciente engravidar ou pretender engravidar durante o tratamento [ver Uso em populações específicas ].
• Enfermagem: Aconselhe as pacientes e cuidadores de que a paciente não deve amamentar uma criança se estiver tomando CLOZARIL [ver Uso em populações específicas ].
• Medicação Concomitante: Aconselhe os pacientes a informarem seu médico se estiverem tomando ou planejam tomar qualquer medicamento prescrito ou de venda livre; existe um potencial para interações medicamentosas significativas [ver DOSAGEM E ADMINISTRAÇÃO , INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS ].