Toprol Xl 25mg, 50mg, 100mg Metoprolol Uso, efeitos colaterais e dosagem. Preço na farmácia online. Medicamentos genericos sem receita.

O que é Toprol XL 100mg e como é usado?

Toprol XL é um medicamento de prescrição utilizado para tratar os sintomas de dor no peito (angina), pressão arterial elevada (hipertensão) e insuficiência renal. Toprol XL pode ser usado sozinho ou com outros medicamentos.

Toprol XL pertence a uma classe de medicamentos chamados Thiazide Combos.

Não se sabe se Toprol XL 100mg é seguro e eficaz em crianças com menos de 18 anos de idade.

Quais são os possíveis efeitos colaterais do Toprol XL 100mg?

Toprol XL pode causar efeitos colaterais graves, incluindo:

• batimentos cardíacos muito lentos,
• tontura,
• falta de ar,
• inchaço,
• ganho de peso rápido e
• sensação de frio em suas mãos e pés

Obtenha ajuda médica imediatamente, se tiver algum dos sintomas listados acima.

Os efeitos colaterais mais comuns do Toprol XL incluem:

• tontura,
• sensação de cansaço,
• depressão,
• confusão,
• problemas de memória,
• pesadelos,
• problemas para dormir,
• diarreia, e
• coceira leve ou erupção cutânea

Informe o médico se tiver algum efeito colateral que o incomode ou que não desapareça.

Estes não são todos os possíveis efeitos colaterais do Toprol XL. Para mais informações, consulte seu médico ou farmacêutico.

Ligue para o seu médico para aconselhamento médico sobre os efeitos colaterais. Você pode relatar efeitos colaterais ao FDA em 1-800-FDA-1088.

DESCRIÇÃO

TOPROL-XL, succinato de metoprolol, é um agente bloqueador de adrenoceptores beta1 seletivo (cardiosseletivo), para administração oral, disponível na forma de comprimidos de liberação prolongada. TOPROL-XL foi formulado para fornecer uma liberação controlada e previsível de metoprolol para administração uma vez ao dia. Os comprimidos compreendem um sistema de unidades múltiplas contendo succinato de metoprolol em uma infinidade de grânulos de liberação controlada. Cada pastilha atua como uma unidade de distribuição de droga separada e é projetada para distribuir metoprolol continuamente ao longo do intervalo de dosagem. Os comprimidos contêm 23,75, 47,5, 95 e 190 mg de succinato de metoprolol equivalentes a 25, 50, 100 e 200 mg de tartarato de metoprolol, USP, respectivamente. Seu nome químico é (±)1-(isopropilamino)-3-[p-(2-metoxietil)fenoxi]-2-propanol succinato (2:1) (sal). Sua fórmula estrutural é:

succinato de metoprolol é um pó cristalino branco com um peso molecular de 652,8. É livremente solúvel em água; solúvel em metanol; pouco solúvel em etanol; ligeiramente solúvel em diclorometano e 2-propanol; praticamente insolúvel em acetato de etilo, acetona, éter dietílico e heptano. Ingredientes inativos: dióxido de silício, compostos de celulose, estearil fumarato de sódio, polietilenoglicol, dióxido de titânio, parafina.

INDICAÇÕES

Hipertensão

TOPROL-XL é indicado para o tratamento da hipertensão, para baixar a pressão arterial. A redução da pressão arterial reduz o risco de eventos cardiovasculares fatais e não fatais, principalmente derrames e infartos do miocárdio. Esses benefícios foram observados em ensaios controlados de medicamentos anti-hipertensivos de uma ampla variedade de classes farmacológicas, incluindo o metoprolol.

controle da hipertensão arterial deve fazer parte do gerenciamento abrangente do risco cardiovascular, incluindo, conforme apropriado, controle lipídico, controle do diabetes, terapia antitrombótica, cessação do tabagismo, exercícios e ingestão limitada de sódio. Muitos pacientes precisarão de mais de 1 medicamento para atingir as metas de pressão arterial. Para obter conselhos específicos sobre metas e gerenciamento, consulte as diretrizes publicadas, como as do Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure (JNC) do National High Blood Pressure Education Program.

Numerosos medicamentos anti-hipertensivos, de várias classes farmacológicas e com diferentes mecanismos de ação, têm demonstrado em ensaios clínicos randomizados reduzir a morbimortalidade cardiovascular, podendo-se concluir que é a redução da pressão arterial, e não alguma outra propriedade farmacológica do medicamento. os medicamentos, que é o grande responsável por esses benefícios. O maior e mais consistente benefício de resultado cardiovascular tem sido a redução do risco de acidente vascular cerebral, mas reduções no infarto do miocárdio e na mortalidade cardiovascular também foram observadas regularmente.

pressão sistólica ou diastólica elevada causa aumento do risco cardiovascular, e o aumento do risco absoluto por mmHg é maior em pressões sanguíneas mais altas, de modo que mesmo reduções modestas da hipertensão grave podem proporcionar benefícios substanciais. A redução do risco relativo da redução da pressão arterial é semelhante em populações com risco absoluto variável, portanto, o benefício absoluto é maior em pacientes que estão em maior risco independentemente de sua hipertensão (por exemplo, pacientes com diabetes ou hiperlipidemia), e esses pacientes seriam esperados beneficiar de um tratamento mais agressivo para uma meta de pressão arterial mais baixa.

Alguns medicamentos anti-hipertensivos têm efeitos menores na pressão arterial (como monoterapia) em pacientes negros, e muitos medicamentos anti-hipertensivos têm indicações e efeitos adicionais aprovados (por exemplo, na angina, insuficiência cardíaca ou doença renal diabética). Essas considerações podem orientar a seleção da terapia.

TOPROL-XL pode ser administrado com outros agentes anti-hipertensivos.

Angina Pectoris

TOPROL-XL é indicado no tratamento a longo prazo da angina pectoris, para reduzir os ataques de angina e melhorar a tolerância ao exercício.

Insuficiência cardíaca

TOPROL-XL é indicado para reduzir o risco de mortalidade cardiovascular e hospitalização por insuficiência cardíaca em pacientes com insuficiência cardíaca.

DOSAGEM E ADMINISTRAÇÃO

Hipertensão

Adultos

dosagem inicial usual é de 25 a 100 mg diários em dose única. Ajuste a dosagem em intervalos semanais (ou mais longos) até que a redução ideal da pressão arterial seja alcançada. Em geral, o efeito máximo de qualquer nível de dosagem será aparente após 1 semana de terapia. Dosagens acima de 400 mg por dia não foram estudadas.

Pacientes Hipertensos Pediátricos ≥ 6 Anos de Idade

A dose inicial recomendada de TOPROL-XL é de 1 mg/kg uma vez ao dia, mas a dose inicial máxima não deve exceder 50 mg uma vez ao dia. Ajustar a dosagem de acordo com a resposta da pressão arterial. Doses acima de 2 mg/kg (ou acima de 200 mg) uma vez ao dia não foram estudadas em pacientes pediátricos [ver Uso em populações específicas e FARMACOLOGIA CLÍNICA ].

TOPROL-XL não foi estudado em pacientes pediátricos Uso em populações específicas ].

Angina Pectoris

Individualize a dosagem de TOPROL-XL. A dosagem inicial usual é de 100 mg por dia, administrados em dose única. Aumente gradualmente a dosagem em intervalos semanais até que a resposta clínica ideal seja obtida ou haja uma pronunciada desaceleração da frequência cardíaca. Dosagens acima de 400 mg por dia não foram estudadas. Se o tratamento for descontinuado, reduza a dose gradualmente ao longo de um período de 1 a 2 semanas [ver AVISOS E PRECAUÇÕES ].

Insuficiência cardíaca

dosagem deve ser individualizada e monitorada de perto durante a titulação. Antes de iniciar TOPROL-XL, estabilize a dose de outra terapia medicamentosa para insuficiência cardíaca. A dose inicial recomendada de TOPROL-XL é de 25 mg uma vez ao dia durante duas semanas em pacientes com insuficiência cardíaca Classe II da NYHA e 12,5 mg uma vez ao dia em pacientes com insuficiência cardíaca mais grave. Dobre a dose a cada duas semanas até o nível de dosagem mais alto tolerado pelo paciente ou até 200 mg de TOPROL-XL. A dificuldade inicial com a titulação não deve impedir tentativas posteriores de introduzir TOPROL-XL. Se os pacientes apresentarem bradicardia sintomática, reduza a dose de TOPROL-XL. Se ocorrer piora transitória da insuficiência cardíaca, considerar o tratamento com doses aumentadas de diuréticos, diminuindo a dose de TOPROL-XL ou descontinuando-a temporariamente. A dose de TOPROL-XL não deve ser aumentada até que os sintomas de agravamento da insuficiência cardíaca tenham sido estabilizados.

Administração

Os comprimidos de TOPROL-XL são marcados e podem ser divididos; no entanto, não esmague ou mastigue o comprimido inteiro ou meio comprimido.

COMO FORNECIDO

Formas de dosagem e pontos fortes

comprimidos de 25 mg : Comprimido revestido por película, branco, oval, biconvexo, gravado com “A/β”.

comprimidos de 50 mg : Comprimido revestido por película, branco, redondo, biconvexo, gravado com “A/mo”.

comprimidos de 100 mg : Comprimido revestido por película, branco, redondo, biconvexo, gravado com “A/ms”.

comprimidos de 200 mg : Comprimido revestido por película, branco, oval, biconvexo, gravado com “A/my”.

Armazenamento e manuseio

Os comprimidos contendo succinato de metoprolol equivalente ao peso indicado de tartarato de metoprolol, USP, são brancos, biconvexos, revestidos por película e ranhurados.

Armazenar a 25°C (77°F). Excursões permitidas a 15-30°C (59-86°F). (Consulte Temperatura ambiente controlada pela USP.)

Fabricado para: Aralez Pharmaceuticals US Inc. 300 Interpace Parkway, Morris Corporate Center 1, Building C3, Parsippany, NJ 07054. Revisado: abril de 2022.

EFEITOS COLATERAIS

As seguintes reações adversas são descritas em outra parte da bula:

• Agravamento da angina ou infarto do miocárdio [ver AVISOS E PRECAUÇÕES ].
• Agravamento da insuficiência cardíaca [ver AVISOS E PRECAUÇÕES ].
• Piora do bloqueio AV [ver CONTRA-INDICAÇÕES ].

Experiência de Ensaios Clínicos

Como os ensaios clínicos são conduzidos em condições muito variadas, as taxas de reações adversas observadas nos ensaios clínicos de um medicamento não podem ser diretamente comparadas às taxas nos ensaios clínicos de outro medicamento e podem não refletir as taxas observadas na prática. As informações de reações adversas de ensaios clínicos, no entanto, fornecem uma base para identificar os eventos adversos que parecem estar relacionados ao uso de medicamentos e para aproximar as taxas.

Hipertensão e Angina

A maioria das reações adversas foram leves e transitórias. As reações adversas mais comuns (>2%) são cansaço, tontura, depressão, diarreia, falta de ar, bradicardia e erupção cutânea.

Insuficiência cardíaca

No estudo MERIT-HF comparando TOPROL-XL em doses diárias de até 200 mg (dose média 159 mg uma vez ao dia; n=1990) com placebo (n=2001), 10,3% dos pacientes com TOPROL-XL descontinuaram por reações adversas vs. 12,2 % de pacientes placebo.

tabela abaixo lista as reações adversas no estudo MERIT-HF que ocorreram com uma incidência ≥ 1% no grupo TOPROLXL e maior que o placebo em mais de 0,5%, independentemente da avaliação da causalidade.

Reações Adversas Ocorrendo no Estudo MERIT-HF com Incidência ≥1% no Grupo TOPROL-XL e Maior que o Placebo em Mais de 0,5%

Eventos Adversos Pós-Operatórios

Em um estudo randomizado, duplo-cego, controlado por placebo de 8.351 pacientes com ou em risco de doença aterosclerótica submetidos a cirurgia não vascular e que não estavam em uso de terapia com betabloqueador, TOPROLXL 100 mg foi iniciado 2 a 4 horas antes da cirurgia continuou por 30 dias a 200 mg por dia. O uso de TOPROL-XL foi associado a uma maior incidência de bradicardia (6,6% vs. 2,4%; HR, 2,74; IC 95% 2,19, 3,43), hipotensão (15% vs. 9,7%; HR 1,55; IC 95% 1,37, 1,74) ), acidente vascular cerebral (1,0% vs. 0,5%; HR 2,17; IC 95% 1,26, 3,74) e morte (3,1% vs. 2,3%; HR 1,33; IC 95% 1,03, 1,74) em comparação com placebo.

Experiência pós-marketing

As seguintes reações adversas foram identificadas durante o uso pós-aprovação de TOPROL-XL ou metoprolol de liberação imediata. Como essas reações são relatadas voluntariamente por uma população de tamanho incerto, nem sempre é possível estimar com segurança sua frequência ou estabelecer uma relação causal com a exposição ao medicamento.

Cardiovascular: Extremidades frias, insuficiência arterial (geralmente do tipo Raynaud), palpitações, edema periférico, síncope, dor torácica e hipotensão.

Respiratório: Sibilos (broncoespasmo), dispnéia.

Sistema nervoso central: Confusão, perda de memória de curto prazo, dor de cabeça, sonolência, pesadelos, insônia, ansiedade/nervosismo, alucinações, parestesia.

Gastrointestinal: Náuseas, boca seca, constipação, flatulência, azia, hepatite, vômitos.

Reações de hipersensibilidade: Prurido.

Diversos: Dor musculoesquelética, artralgia, visão turva, diminuição da libido, impotência masculina, zumbido, alopecia reversível, agranulocitose, olhos secos, agravamento da psoríase, doença de Peyronie, sudorese, fotossensibilidade, alteração do paladar.

Potenciais reações adversas: Além disso, existem reações adversas não listadas acima que foram relatadas com outros agentes bloqueadores beta-adrenérgicos e devem ser consideradas reações adversas potenciais ao TOPROL-XL.

Sistema nervoso central: Depressão mental reversível progredindo para catatonia; uma síndrome aguda reversível caracterizada por desorientação de tempo e lugar, perda de memória de curto prazo, labilidade emocional, sensório nublado e desempenho diminuído em neuropsicometria.

Hematologico: Agranulocitose, púrpura não trombocitopênica, púrpura trombocitopênica.

Reações de hipersensibilidade: Laringoespasmo, desconforto respiratório.

INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS

Drogas depletoras de catecolaminas

Medicamentos depletores de catecolaminas (por exemplo, reserpina, inibidores da monoaminoxidase (MAO)) podem ter um efeito aditivo quando administrados com agentes betabloqueadores. Observe os pacientes tratados com TOPROL-XL mais um depletor de catecolaminas para evidência de hipotensão ou bradicardia acentuada, que pode produzir vertigem, síncope ou hipotensão postural.

Inibidores de CYP2D6

Fármacos que são fortes inibidores do CYP2D6, como quinidina, fluoxetina, paroxetina e propafenona, duplicaram as concentrações de metoprolol. Embora não haja informações sobre inibidores moderados ou fracos, estes também podem aumentar a concentração de metoprolol. Aumentos na concentração plasmática diminuem a cardiosseletividade do metoprolol [ver FARMACOLOGIA CLÍNICA ]. Monitore os pacientes de perto, quando a combinação não puder ser evitada.

Digitalis, clonidina e bloqueadores dos canais de cálcio

Glicosídeos digitálicos, clonidina, diltiazem e verapamil retardam a condução atrioventricular e diminuem a frequência cardíaca. O uso concomitante com betabloqueadores pode aumentar o risco de bradicardia.

Se a clonidina e um betabloqueador, como o metoprolol, forem coadministrados, retire o betabloqueador vários dias antes da retirada gradual da clonidina, pois os betabloqueadores podem exacerbar a hipertensão de rebote que pode ocorrer após a retirada da clonidina. Se substituir a clonidina por terapia com betabloqueador, adie a introdução de betabloqueadores por vários dias após a interrupção da administração de clonidina.

AVISOS

Incluído como parte do "PRECAUÇÕES" Seção

PRECAUÇÕES

Cessação Abrupta da Terapia

Após a interrupção abrupta da terapia com certos agentes betabloqueadores, ocorreram exacerbações de angina de peito e, em alguns casos, infarto do miocárdio. Ao descontinuar TOPROL-XL administrado cronicamente, particularmente em pacientes com doença cardíaca isquêmica, reduza gradualmente a dosagem por um período de 1 a 2 semanas e monitore o paciente. Se a angina piorar acentuadamente ou ocorrer isquemia coronariana aguda, reinstaure imediatamente TOPROL-XL e tome medidas apropriadas para o manejo da angina instável. Avise os pacientes para não interromperem a terapia sem o conselho de seu médico. Como a doença arterial coronariana é comum e pode não ser reconhecida, evite descontinuar abruptamente TOPROL-XL em pacientes tratados apenas para hipertensão.

Insuficiência cardíaca

O agravamento da insuficiência cardíaca pode ocorrer durante a titulação de TOPROL-XL. Se tais sintomas ocorrerem, aumente os diuréticos e restaure a estabilidade clínica antes de avançar a dose de TOPROL-XL [ver DOSAGEM E ADMINISTRAÇÃO ]. Pode ser necessário diminuir a dose de TOPROL-XL ou descontinuá-la temporariamente. Esses episódios não impedem a titulação subsequente bem-sucedida de TOPROL-XL.

Doença broncoespástica

Pacientes com doenças broncoespásticas não devem, em geral, receber betabloqueadores. Entretanto, devido à sua relativa cardiosseletividade beta1, TOPROL-XL pode ser usado em pacientes com doença broncoespástica que não respondem ou não toleram outros tratamentos anti-hipertensivos. Como a seletividade beta1 não é absoluta, use a menor dose possível de TOPROL-XL. Broncodilatadores, incluindo beta2-agonistas, devem estar prontamente disponíveis ou administrados concomitantemente [ver DOSAGEM E ADMINISTRAÇÃO ].

Bradicardia

Bradicardia, incluindo pausa sinusal, bloqueio cardíaco e parada cardíaca ocorreram com o uso de TOPROL-XL. Pacientes com bloqueio atrioventricular de primeiro grau, disfunção do nó sinusal, distúrbios de condução (incluindo Wolff-Parkinson-White) ou em uso concomitante de medicamentos que causam bradicardia [ver INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS ], pode estar em risco aumentado. Monitore a frequência cardíaca em pacientes que recebem TOPROL-XL. Se ocorrer bradicardia grave, reduza ou pare TOPROL-XL.

Feocromocitoma

Se TOPROL-XL for usado no contexto de feocromocitoma, ele deve ser administrado em combinação com um alfabloqueador e somente após o início do alfabloqueador. A administração isolada de betabloqueadores no contexto de feocromocitoma tem sido associada a um aumento paradoxal da pressão arterial devido à atenuação da vasodilatação mediada por beta no músculo esquelético.

Cirurgia de grande porte

Evitar o início de um regime de alta dose de metoprolol de liberação prolongada em pacientes submetidos a cirurgia não cardíaca, pois tal uso em pacientes com fatores de risco cardiovascular tem sido associado a bradicardia, hipotensão, acidente vascular cerebral e morte.

terapia com betabloqueador administrado cronicamente não deve ser retirada rotineiramente antes de cirurgias de grande porte, no entanto, a capacidade prejudicada do coração de responder a estímulos adrenérgicos reflexos pode aumentar os riscos de anestesia geral e procedimentos cirúrgicos.

Mascarar sintomas de hipoglicemia

Os betabloqueadores podem mascarar a taquicardia que ocorre com hipoglicemia, mas outras manifestações, como tontura e sudorese, podem não ser afetadas significativamente.

Tireotoxicose

O bloqueio beta-adrenérgico pode mascarar certos sinais clínicos de hipertireoidismo, como taquicardia. A retirada abrupta do betabloqueio pode precipitar uma tempestade tireoidiana.

Doença vascular periférica

Os betabloqueadores podem precipitar ou agravar os sintomas de insuficiência arterial em pacientes com doença vascular periférica.

Reação anafilática

Durante o uso de betabloqueadores, os pacientes com histórico de reações anafiláticas graves a uma variedade de alérgenos podem ser mais reativos a estímulos repetidos e podem não responder às doses usuais de epinefrina usadas para tratar uma reação alérgica.

Toxicologia não clínica

Carcinogênese, Mutagênese, Prejuízo da Fertilidade

Estudos de longa duração em animais foram conduzidos para avaliar o potencial carcinogênico do tartarato de metoprolol. Em estudos de 2 anos em ratos em três níveis de dosagem oral de até 800 mg/kg/dia (41 vezes, em uma base de mg/m2, a dose diária de 200 mg para um paciente de 60 kg), não houve aumento no desenvolvimento de neoplasias benignas ou malignas de qualquer tipo de ocorrência espontânea. As únicas alterações histológicas que pareciam estar relacionadas à droga foram um aumento da incidência de acúmulo focal geralmente leve de macrófagos espumosos nos alvéolos pulmonares e um leve aumento na hiperplasia biliar. Em um estudo de 21 meses em camundongos albinos suíços em três níveis de dosagem oral de até 750 mg/kg/dia (18 vezes, com base em mg/m2, a dose diária de 200 mg para um paciente de 60 kg), tumores pulmonares (pequenos adenomas) ocorreram mais frequentemente em camundongos fêmeas que receberam a dose mais alta do que em animais de controle não tratados. Não houve aumento de tumores pulmonares malignos ou totais (benignos mais malignos), nem na incidência global de tumores ou tumores malignos. Este estudo de 21 meses foi repetido em camundongos CD-1, e não foram observadas diferenças estatisticamente ou biologicamente significativas entre camundongos tratados e de controle de ambos os sexos para qualquer tipo de tumor.

Todos os testes de genotoxicidade realizados com tartarato de metoprolol (um estudo letal dominante em camundongos, estudos cromossômicos em células somáticas, um teste de mutagenicidade de Salmonella/microssoma de mamífero e um teste de anomalia de núcleo em núcleos de interfase somática) e succinato de metoprolol (um microssoma de Salmonella/mamífero teste de mutagenicidade) foram negativos.

Nenhuma evidência de fertilidade prejudicada devido ao tartarato de metoprolol foi observada em um estudo realizado em ratos em doses até 22 vezes, em uma base de mg/m2, a dose diária de 200 mg em um paciente de 60 kg.

Uso em populações específicas

Gravidez

Resumo do risco

Hipertensão e insuficiência cardíaca não tratadas durante a gravidez podem levar a resultados adversos para a mãe e o feto (ver Considerações Clínicas ). Os dados disponíveis de estudos observacionais publicados não demonstraram um risco associado ao medicamento de defeitos congênitos maiores, aborto espontâneo ou desfechos maternos ou fetais adversos com o uso de metoprolol durante a gravidez. No entanto, há relatos inconsistentes de restrição de crescimento intrauterino, parto prematuro e mortalidade perinatal com uso materno de betabloqueadores, incluindo metoprolol, durante a gravidez (ver Dados ) Em estudos de reprodução animal, o metoprolol demonstrou aumentar a perda pós-implantação e diminuir a sobrevida neonatal em ratos em doses orais de 500 mg/kg/dia, aproximadamente 24 vezes a dose diária de 200 mg em um paciente de 60 kg em um base mg/m2.

risco de fundo estimado de defeitos congênitos graves e aborto espontâneo para a população indicada é desconhecido. Todas as gestações têm um risco histórico de defeitos congênitos, perda ou outros resultados adversos. Na população geral dos EUA, o risco de fundo estimado de defeitos congênitos graves e aborto espontâneo em gestações clinicamente reconhecidas é de 2 a 4% e 15 a 20%, respectivamente.

Considerações Clínicas

Risco materno e/ou embrio/fetal associado à doença

A hipertensão na gravidez aumenta o risco materno de pré-eclâmpsia, diabetes gestacional, parto prematuro e complicações no parto (por exemplo, necessidade de cesariana e hemorragia pós-parto). A hipertensão aumenta o risco fetal de restrição de crescimento intrauterino e morte intrauterina. Mulheres grávidas com hipertensão devem ser cuidadosamente monitoradas e tratadas adequadamente.

O volume sistólico e a frequência cardíaca aumentam durante a gravidez, aumentando o débito cardíaco, especialmente durante o primeiro trimestre. Há risco de parto prematuro em gestantes com insuficiência cardíaca crônica no 3º trimestre de gestação.

Reações adversas fetais/neonatais

O metoprolol atravessa a placenta. Os recém-nascidos de mães que estão recebendo metoprolol durante a gravidez podem estar em risco de hipotensão, hipoglicemia, bradicardia e depressão respiratória. Observe os recém-nascidos e gerencie adequadamente.

Dados

Dados humanos

Dados de estudos observacionais publicados não demonstraram associação de malformações congênitas maiores e uso de metoprolol na gravidez. A literatura publicada relata achados inconsistentes de retardo de crescimento intrauterino, parto prematuro e mortalidade perinatal com uso materno de metoprolol durante a gravidez; entretanto, esses estudos apresentam limitações metodológicas que dificultam a interpretação. As limitações metodológicas incluem desenho retrospectivo, uso concomitante de outros medicamentos e outros fatores de confusão não ajustados que podem explicar os achados do estudo, incluindo a doença subjacente na mãe. Esses estudos observacionais não podem estabelecer ou excluir definitivamente qualquer risco associado a drogas durante a gravidez.

Dados de animais

Metoprolol demonstrou aumentar a perda pós-implantação e diminuir a sobrevida neonatal em ratos em doses orais de 500 mg/kg/dia, ou seja, 24 vezes, em uma base de mg/m2, a dose diária de 200 mg em uma dose de 60 kg. paciente.

Não foram observadas anormalidades fetais quando ratas grávidas receberam metoprolol por via oral até uma dose de 200 mg/kg/dia, ou seja, 10 vezes a dose diária de 200 mg em uma paciente de 60 kg.

Lactação

Resumo do risco

Os dados disponíveis limitados da literatura publicada relatam que o metoprolol está presente no leite humano. A dose infantil diária estimada de metoprolol recebida do leite materno varia de 0,05 mg a menos de 1 mg. A dosagem infantil relativa estimada foi de 0,5% a 2% da dosagem ajustada ao peso da mãe (ver Dados ). Não foram identificadas reações adversas do metoprolol no lactente amamentado. Não há informações sobre os efeitos do metoprolol na produção de leite.

Considerações Clínicas

Monitoramento de reações adversas

Monitorar a criança amamentada quanto a bradicardia e outros sintomas de betabloqueio, como apatia (hipoglicemia).

Dados

Com base em relatos de casos publicados, a dose diária estimada para bebês de metoprolol recebida do leite materno varia de 0,05 mg a menos de 1 mg. A dosagem infantil relativa estimada foi de 0,5% a 2% da dosagem ajustada ao peso da mãe.

Em duas mulheres que estavam tomando uma quantidade não especificada de metoprolol, amostras de leite foram coletadas após uma dose de metoprolol. A quantidade estimada de metoprolol e alfa-hidroxi metoprolol no leite materno é inferior a 2% da dosagem ajustada ao peso da mãe.

Em um pequeno estudo, o leite materno foi coletado a cada 2 a 3 horas em um intervalo de dosagem, em três mães (pelo menos 3 meses após o parto) que tomaram metoprolol em quantidade não especificada. A quantidade média de metoprolol presente no leite materno foi de 71,5 mcg/dia (variação de 17,0 a 158,7). A dosagem média relativa infantil foi de 0,5% da dosagem ajustada ao peso da mãe.

Fêmeas e Machos com Potencial Reprodutivo

Resumo do risco

Com base na literatura publicada, os betabloqueadores (incluindo metoprolol) podem causar disfunção erétil e inibir a motilidade espermática.

Nenhuma evidência de fertilidade prejudicada devido ao metoprolol foi observada em ratos [ver Toxicologia não clínica ].

Uso Pediátrico

Cento e quarenta e quatro pacientes pediátricos hipertensos com idade entre 6 e 16 anos foram randomizados para placebo ou para um dos três níveis de dose de TOPROL-XL (0,2, 1,0 ou 2,0 mg/kg uma vez ao dia) e acompanhados por 4 semanas. O estudo não atingiu seu desfecho primário (resposta à dose para redução da PAS). Alguns parâmetros secundários pré-especificados demonstraram eficácia, incluindo:

• Dose-resposta para redução da PAD,
• 1 mg/kg vs. placebo para alteração na PAS, e
• 2 mg/kg versus placebo para alteração na PAS e PAD.

As reduções médias corrigidas por placebo na PAS variaram de 3 a 6 mmHg, e a PAD de 1 a 5 mmHg. A redução média da frequência cardíaca variou de 5 a 7 bpm, mas reduções consideravelmente maiores foram observadas em alguns indivíduos [ver DOSAGEM E ADMINISTRAÇÃO ].

Não foram observadas diferenças clinicamente relevantes no perfil de eventos adversos em pacientes pediátricos de 6 a 16 anos em comparação com pacientes adultos.

A segurança e eficácia de TOPROL-XL não foram estabelecidas em pacientes

Uso Geriátrico

Os estudos clínicos de TOPROL-XL na hipertensão não incluíram um número suficiente de indivíduos com 65 anos ou mais para determinar se eles respondem de forma diferente dos indivíduos mais jovens. Outras experiências clínicas relatadas em pacientes hipertensos não identificaram diferenças nas respostas entre pacientes idosos e pacientes mais jovens.

Dos 1.990 pacientes com insuficiência cardíaca randomizados para TOPROL-XL no estudo MERIT-HF, 50% (990) tinham 65 anos ou mais e 12% (238) tinham 75 anos ou mais. Não houve diferenças notáveis na eficácia ou na taxa de reações adversas entre pacientes mais velhos e mais jovens.

Em geral, use uma dose inicial baixa em pacientes idosos devido à maior frequência de diminuição da função hepática, renal ou cardíaca e de doença concomitante ou outra terapia medicamentosa.

Insuficiência hepática

Não foram realizados estudos com TOPROL-XL em pacientes com insuficiência hepática. Como o TOPROL-XL é metabolizado pelo fígado, é provável que os níveis sanguíneos de metoprolol aumentem substancialmente com função hepática deficiente. Portanto, iniciar a terapia em doses inferiores às recomendadas para uma determinada indicação; e aumentar as doses gradualmente em pacientes com função hepática comprometida.

Insuficiência renal

A disponibilidade sistêmica e a meia-vida do metoprolol em pacientes com insuficiência renal não diferem em grau clinicamente significativo daqueles em indivíduos normais. Nenhuma redução na dosagem é necessária em pacientes com insuficiência renal crônica [ver FARMACOLOGIA CLÍNICA ].

SOBREDOSAGEM

Sinais e Sintomas - A superdosagem de TOPROL-XL pode levar a bradicardia grave, hipotensão e choque cardiogênico. A apresentação clínica também pode incluir: bloqueio atrioventricular, insuficiência cardíaca, broncoespasmo, hipóxia, comprometimento da consciência/coma, náuseas e vômitos.

Tratamento – Considere tratar o paciente com cuidados intensivos. Pacientes com infarto do miocárdio ou insuficiência cardíaca podem estar propensos a instabilidade hemodinâmica significativa. A superdosagem de betabloqueador pode resultar em resistência significativa à ressuscitação com agentes adrenérgicos, incluindo beta-agonistas. Com base nas ações farmacológicas do metoprolol, empregue as seguintes medidas.

É improvável que a hemodiálise dê uma contribuição útil para a eliminação do metoprolol [ver FARMACOLOGIA CLÍNICA ]. Bradicardia: Avaliar a necessidade de atropina, drogas estimulantes adrenérgicas ou marcapasso para tratar bradicardia e distúrbios de condução.

Hipotensão: Trate a bradicardia subjacente. Considere a infusão intravenosa de vasopressores, como dopamina ou norepinefrina.

Insuficiência cardíaca e choque: podem ser tratados quando apropriado com expansão de volume adequada, injeção de glucagon (se necessário, seguida de infusão intravenosa de glucagon), administração intravenosa de drogas adrenérgicas como dobutamina, com adição de drogas agonísticas do receptor α na presença de vasodilatação .

Broncoespasmo: Geralmente pode ser revertido por broncodilatadores.

CONTRA-INDICAÇÕES

TOPROL-XL é contra-indicado em bradicardia grave, bloqueio cardíaco de segundo ou terceiro grau, choque cardiogênico, insuficiência cardíaca descompensada, síndrome do nódulo sinusal (a menos que um marcapasso permanente esteja instalado) e em pacientes com hipersensibilidade a qualquer componente deste produto.

FARMACOLOGIA CLÍNICA

Mecanismo de ação

O metoprolol é um agente bloqueador dos receptores adrenérgicos beta1 seletivo (cardiosseletivo). Este efeito preferencial não é absoluto, no entanto, e em concentrações plasmáticas mais elevadas, o metoprolol também inibe os beta2-adrenorreceptores, localizados principalmente na musculatura brônquica e vascular.

metoprolol não tem atividade simpaticomimética intrínseca e a atividade estabilizadora de membrana é detectável apenas em concentrações plasmáticas muito maiores do que as necessárias para o betabloqueio. Experimentos em animais e humanos indicam que o metoprolol diminui a frequência sinusal e diminui a condução nodal AV.

A relativa seletividade beta1 do metoprolol foi confirmada pelo seguinte: (1) Em indivíduos normais, o metoprolol é incapaz de reverter os efeitos vasodilatadores mediados por beta2 da epinefrina. Isso contrasta com o efeito dos betabloqueadores não seletivos, que revertem completamente os efeitos vasodilatadores da epinefrina. Em pacientes asmáticos, o metoprolol reduz o VEF1 e a CVF significativamente menos do que um betabloqueador não seletivo, propranolol, em doses equivalentes de beta-receptor bloqueadores.

Hipertensão: mecanismo dos efeitos anti-hipertensivos dos agentes betabloqueadores não foi elucidado. No entanto, vários mecanismos possíveis foram propostos: (1) antagonismo competitivo de catecolaminas em sítios de neurônios adrenérgicos periféricos (especialmente cardíacos), levando à diminuição do débito cardíaco; um efeito central levando à redução do fluxo simpático para a periferia; e (3) supressão da atividade da renina.

Angina Pectoris: Ao bloquear os aumentos induzidos por catecolaminas na frequência cardíaca, na velocidade e extensão da contração miocárdica e na pressão arterial, o metoprolol reduz as necessidades de oxigênio do coração em qualquer nível de esforço, tornando-o útil no tratamento a longo prazo da angina peito.

Insuficiência cardíaca: O mecanismo preciso para os efeitos benéficos dos betabloqueadores na insuficiência cardíaca não foi elucidado.

Farmacodinâmica

Estudos de farmacologia clínica confirmaram a atividade beta-bloqueadora do metoprolol no homem, conforme demonstrado por (1) redução da frequência cardíaca e do débito cardíaco em repouso e durante o exercício, redução da pressão arterial sistólica durante o exercício, (3) inibição da indução de isoproterenol taquicardia e redução da taquicardia ortostática reflexa.

A relação entre os níveis plasmáticos de metoprolol e a redução da frequência cardíaca de exercício é independente da formulação farmacêutica. Os efeitos beta-bloqueadores na faixa de 30-80% do efeito máximo (redução de aproximadamente 8 a 23% na freqüência cardíaca de exercício) correspondem a concentrações plasmáticas de metoprolol de 30 a 540 nmol/L. A beta-seletividade relativa do metoprolol diminui e o bloqueio dos beta2-adrenoceptores aumenta em concentrações plasmáticas acima de 300 nmol/L.

Em cinco estudos controlados em indivíduos normais e saudáveis, o succinato de metoprolol de liberação prolongada administrado uma vez ao dia e o metoprolol de liberação imediata administrado uma a quatro vezes ao dia forneceram betabloqueio total comparável ao longo de 24 horas (área sob o beta1-bloqueio versus tempo curva) na faixa de dose de 100 a 400 mg. Em outro estudo controlado, 50 mg uma vez ao dia para cada produto, o succinato de metoprolol de liberação prolongada produziu beta-bloqueio total significativamente maior em 24 horas do que o metoprolol de liberação imediata. Para o succinato de metoprolol de liberação prolongada, a redução percentual na frequência cardíaca de exercício foi relativamente estável durante todo o intervalo de dosagem e o nível de beta-bloqueio aumentou com doses crescentes de 50 a 300 mg por dia.

Um estudo cruzado controlado em pacientes com insuficiência cardíaca comparou as concentrações plasmáticas e os efeitos betabloqueadores de 50 mg de metoprolol de liberação imediata administrados três vezes ao dia e 100 mg e 200 mg de succinato de metoprolol de liberação prolongada uma vez ao dia. Succinato de metoprolol de liberação prolongada 200 mg uma vez ao dia produziu um efeito maior na supressão da frequência cardíaca induzida pelo exercício e monitorada por Holter ao longo de 24 horas em comparação com 50 mg três vezes ao dia de metoprolol de liberação imediata.

Em outros estudos, o tratamento com succinato de metoprolol produziu melhora na fração de ejeção do ventrículo esquerdo. O succinato de metoprolol também demonstrou retardar o aumento dos volumes sistólico e diastólico final do ventrículo esquerdo após 6 meses de tratamento.

Embora o bloqueio dos receptores beta-adrenérgicos seja útil no tratamento da angina, hipertensão e insuficiência cardíaca, há situações em que a estimulação simpática é vital. Em pacientes com corações severamente danificados, a função ventricular adequada pode depender do impulso simpático. Na presença de bloqueio AV, o betabloqueio pode impedir o efeito facilitador necessário da atividade simpática na condução. O bloqueio beta2-adrenérgico resulta em constrição brônquica passiva por interferir na atividade broncodilatadora adrenérgica endógena em pacientes sujeitos a broncoespasmo e também pode interferir com broncodilatadores exógenos nesses pacientes.

Farmacocinética

Absorção

Os níveis plasmáticos de pico após a administração de TOPROL-XL uma vez ao dia são em média de um quarto a metade dos níveis plasmáticos de pico obtidos após uma dose correspondente de metoprolol convencional, administrado uma vez ao dia ou em doses divididas. No estado de equilíbrio, a biodisponibilidade média do metoprolol após a administração de TOPROL-XL, na faixa de dosagem de 50 a 400 mg uma vez ao dia, foi de 77% em relação às doses únicas ou divididas correspondentes de metoprolol convencional.

A biodisponibilidade do metoprolol mostra um aumento relacionado à dose, embora não diretamente proporcional, com a dose e não é significativamente afetada pelos alimentos após a administração de TOPROL-XL.

Os níveis plasmáticos de pico após a administração oral de comprimidos convencionais de metoprolol, no entanto, aproximam-se de 50% dos níveis após administração intravenosa, indicando cerca de 50% de metabolismo de primeira passagem.

Distribuição

metoprolol atravessa a barreira hematoencefálica e foi relatado no LCR em uma concentração de 78% da concentração plasmática simultânea. Apenas uma pequena fração da droga (cerca de 12%) está ligada à albumina sérica humana.

Metabolismo

O metoprolol é uma mistura racêmica de enantiômeros R e S e é metabolizado principalmente pelo CYP2D6. Quando administrado por via oral, apresenta metabolismo estereosseletivo dependente do fenótipo de oxidação.

Eliminação

A eliminação é principalmente por biotransformação no fígado, e a meia-vida plasmática varia de aproximadamente 3 a 7 horas. Menos de 5% de uma dose oral de metoprolol é recuperada inalterada na urina; o restante é excretado pelos rins como metabólitos que parecem não ter atividade betabloqueadora.

Após a administração intravenosa de metoprolol, a recuperação urinária do fármaco inalterado é de aproximadamente 10%.

Populações Específicas

Pacientes com Insuficiência Renal

disponibilidade sistêmica e a meia-vida do metoprolol em pacientes com insuficiência renal não diferem em grau clinicamente significativo daqueles em indivíduos normais.

Pacientes pediátricos

O perfil farmacocinético de TOPROL-XL foi estudado em 120 pacientes hipertensos pediátricos (6-17 anos de idade) recebendo doses variando de 12,5 a 200 mg uma vez ao dia. A farmacocinética do metoprolol foi semelhante à descrita anteriormente em adultos. A farmacocinética do metoprolol não foi investigada em pacientes

Peso corporal, idade e raça

A depuração oral aparente do metoprolol (CL/F) aumentou linearmente com o peso corporal. Idade, sexo e raça não tiveram efeitos significativos na farmacocinética do metoprolol.

Interações medicamentosas

CYP2D6

metoprolol é metabolizado predominantemente pelo CYP2D6. Em indivíduos saudáveis com fenótipo de metabolizador extenso de CYP2D6, a coadministração de quinidina 100 mg, um potente inibidor de CYP2D6 e metoprolol de liberação imediata 200 mg triplicou a concentração de S-metoprolol e dobrou a meia-vida de eliminação do metoprolol. Em quatro pacientes com doença cardiovascular, a coadministração de propafenona 150 mg três vezes ao dia com metoprolol de liberação imediata 50 mg três vezes ao dia resultou em concentração de metoprolol no estado de equilíbrio 2 a 5 vezes maior do que a observada com o metoprolol isolado. Metabolizadores extensivos que usam concomitantemente drogas inibidoras do CYP2D6 terão níveis sanguíneos de metoprolol aumentados (várias vezes), diminuindo a cardiosseletividade do metoprolol [ver INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS ].

Farmacogenômica

CYP2D6 está ausente em cerca de 8% dos caucasianos (metabolizadores deficientes) e cerca de 2% da maioria das outras populações. O CYP2D6 pode ser inibido por vários medicamentos. Os metabolizadores fracos de CYP2D6 terão níveis sanguíneos de metoprolol aumentados (várias vezes), diminuindo a cardiosseletividade do metoprolol.

Estudos clínicos

Hipertensão

Em um estudo duplo-cego, 1.092 pacientes com hipertensão leve a moderada foram randomizados para TOPROLXL uma vez ao dia (25, 100 ou 400 mg), PLENDIL® (comprimidos de liberação prolongada de felodipina), a combinação ou placebo. Após 9 semanas, TOPROL-XL sozinho diminuiu a pressão arterial sentada em 6-8/4-7 mmHg (alteração corrigida por placebo desde a linha de base) 24 horas após a dose. A combinação de TOPROL-XL com PLENDIL tem maiores efeitos na pressão arterial.

Em estudos clínicos controlados, uma forma farmacêutica de liberação imediata de metoprolol foi um agente anti-hipertensivo eficaz quando usada isoladamente ou como terapia concomitante com diuréticos tiazídicos em doses de 100-450 mg por dia. TOPROL-XL, em dosagens de 100 a 400 mg uma vez ao dia, produz bloqueio β1 semelhante aos comprimidos convencionais de metoprolol administrados duas a quatro vezes ao dia. Além disso, TOPROL-XL administrado na dose de 50 mg uma vez ao dia reduziu a pressão arterial 24 horas após a administração em estudos controlados com placebo. Em estudos clínicos controlados e comparativos, o metoprolol de liberação imediata pareceu comparável como agente anti-hipertensivo ao propranolol, metildopa e diuréticos do tipo tiazídico, e afetou tanto a pressão arterial em posição supina quanto em pé. Devido aos níveis plasmáticos variáveis alcançados com uma determinada dose e à falta de uma relação consistente da atividade anti-hipertensiva com a concentração plasmática do fármaco, a seleção da dosagem adequada requer titulação individual.

Angina Pectoris

Em ensaios clínicos controlados, uma formulação de liberação imediata de metoprolol demonstrou ser um agente antianginoso eficaz, reduzindo o número de ataques de angina e aumentando a tolerância ao exercício. A dosagem utilizada nestes estudos variou de 100 a 400 mg por dia. TOPROL-XL, em doses de 100 a 400 mg uma vez ao dia, demonstrou possuir betabloqueio semelhante aos comprimidos convencionais de metoprolol administrados duas a quatro vezes ao dia.

Insuficiência cardíaca

MERIT-HF foi um estudo randomizado, duplo-cego, controlado por placebo de TOPROL-XL no qual 3.991 pacientes com fração de ejeção ≤0,40 e insuficiência cardíaca Classe II-IV da NYHA atribuível a isquemia, hipertensão ou cardiomiopatia foram randomizados 1:1 para TOPROL XL 100mg ou placebo. O protocolo excluiu pacientes com contraindicação ao uso de betabloqueador, aqueles com previsão de cirurgia cardíaca e aqueles com até 28 dias de infarto do miocárdio ou angina instável. Os desfechos primários do estudo foram (1) mortalidade por todas as causas mais hospitalização por todas as causas (tempo até o primeiro evento) e mortalidade por todas as causas. Os pacientes foram estabilizados com terapia concomitante ideal para insuficiência cardíaca, incluindo diuréticos, inibidores da ECA, glicosídeos cardíacos e nitratos. Na randomização, 41% dos pacientes eram Classe II da NYHA; 55% NYHA Classe III; 65% dos pacientes tiveram insuficiência cardíaca atribuída à cardiopatia isquêmica; 44% tinham histórico de hipertensão; 25% tinham diabetes mellitus; 48% tinham história de infarto do miocárdio. Entre os pacientes do estudo, 90% estavam em uso de diuréticos, 89% estavam em uso de inibidores da ECA, 64% estavam em digitálicos, 27% estavam em uso de agente hipolipemiante, 37% estavam em uso de anticoagulante oral e a fração de ejeção média foi de 0,28 . A duração média do seguimento foi de um ano. No final do estudo, a dose média diária de TOPROL-XL foi de 159 mg.

estudo foi encerrado precocemente por uma redução estatisticamente significativa na mortalidade por todas as causas (34%, p nominal = 0,00009). O risco de mortalidade por todas as causas mais hospitalização por todas as causas foi reduzido em 19% (p= 0,00012). O estudo também mostrou melhorias na mortalidade relacionada à insuficiência cardíaca e nas hospitalizações relacionadas à insuficiência cardíaca e na classe funcional da NYHA.

tabela abaixo mostra os principais resultados para a população geral do estudo. A figura abaixo ilustra os principais resultados para uma ampla variedade de comparações de subgrupos, incluindo populações dos EUA versus não dos EUA (a última das quais não foi pré-especificada). Os desfechos combinados de mortalidade por todas as causas mais hospitalização por todas as causas e de mortalidade mais hospitalização por insuficiência cardíaca mostraram efeitos consistentes na população geral do estudo e nos subgrupos, incluindo mulheres e população dos EUA. No entanto, no subgrupo dos EUA (n=1071) e nas mulheres (n=898), a mortalidade geral e a mortalidade cardiovascular apareceram menos afetadas. As análises de pacientes do sexo feminino e dos EUA foram realizadas porque cada um representava cerca de 25% da população geral. No entanto, as análises de subgrupos podem ser difíceis de interpretar e não se sabe se representam diferenças verdadeiras ou efeitos do acaso.

Pontos finais clínicos no estudo MERIT-HF

INFORMAÇÃO DO PACIENTE

Aconselhe os pacientes a tomar TOPROL-XL regular e continuamente, conforme indicado, de preferência com ou imediatamente após as refeições. Se uma dose for esquecida, o paciente deve tomar apenas a próxima dose programada (sem duplicá-la). Os pacientes não devem interromper ou descontinuar TOPROL-XL sem consultar o médico.

Aconselhe os pacientes (1) a evitar operar automóveis e máquinas ou realizar outras tarefas que exijam alerta até que a resposta do paciente à terapia com TOPROL-XL tenha sido determinada; contatar o médico se ocorrer alguma dificuldade em respirar; (3) informar o médico ou dentista antes de qualquer tipo de cirurgia que está tomando TOPROL-XL.

Pacientes com insuficiência cardíaca devem ser aconselhados a consultar seu médico se apresentarem sinais ou sintomas de piora da insuficiência cardíaca, como ganho de peso ou falta de ar crescente.